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一位59岁女性，在数个月的时间里，双侧下肢和上肢上升无力，感觉异常，导致步态异常。 图:大脑的轴向FLAIR图像（A，B）显示了皮层下和脑室周围白质中的非特异性T2高强度小病变。颈椎的矢状（C）和轴向（D，E）T2WI在C2-C6水平下显示背脊柱中T2信号增加，而没有脊髓萎缩的迹象。这些信号异常区域在对比后图像上没有显示出增强。在矢状位图像上,还可以看到C6-C7的轻度退行性椎间盘疾病和多发椎体血管瘤。 答案：铜缺乏性脊髓病 铜是人体必需的微量元素之一，在体内除参与构成铜蓝蛋白 (cemloplasmin，CP) 外，还是多种重要代谢酶的辅助因子，对维持神经系统的正常结构和生理功能起重要作用。 铜缺乏性脊髓病 (copper deficiency myelopathy，CDM) 是由于铜缺乏导致的神经系统变性疾病，可引起脊髓后索与侧索及周围神经病变，出现感觉性共济失调，痉挛性瘫痪及周围损害损害等症状。 反刍动物因为铜缺乏出现共济失调已被众所周知，而人类则在2001年才由Schleper等 首次报道获得性CDM，之后报道逐渐增多，本文对CDM综述如下。 1 铜的代谢与生理功能 铜广泛分布于动物组织和食物中，而每天需要量很少，正常摄食可以保障铜的生理需要。铜主要在胃、十二指肠吸收，可溶性吸收率为40%～60%。 食物中铜被吸收后，在门脉系统与白蛋白和转铜蛋白结合后进入肝细胞，由铜蓝蛋白转运至全身组织发挥生理功能。铜大部分由消化道排出，由胆汁排出80%，由肠壁排出16%，铜在血液中与蛋白质结合，不能通过肾小球滤出，因而只有4%随尿排出，尿铜每日不超过0.25mg。 铜是人体必需的微量元素之一，是必不可少的维持造血功能和神经系统结构及功能的一种微量元素。 铜在线粒体代谢中起重要作用，以各种酶的形式参与机体的生理生化反应，以及催化氧的电子传递和体内各种物质的氧化还原反应；铜主要为氧化还原反应电子传递媒介，参与包括细胞色素氧化酶 (氧化磷酸化) 、超氧化物歧化酶 (SOD，抗氧化防御) 、铜蓝蛋白 (铁代谢) 、酪氨酸酶 (黑色素合成) 和多巴胺·B-羟化酶 (儿茶酚胺合成) 功能，发挥造血、结缔组织和黑色素形成、维持毛发结构以及中枢神经系统正常结构和功能。 铜缺乏可导致甲硫氨酸合成酶等酶类功能异常，引起神经髓鞘合成障碍，脊髓后索等长轴突受累明显；引起神经细胞功能紊乱，并可导致大脑皮质神经细胞变性坏死、神经细胞减少、退行性病变及神经胶质细胞增生。 2 病因与发病机制 引起低铜原因有先天及获得性原因。先天性以Menke病为代表，此病为X染色体连锁隐性遗传，转运基因变异导致肝和血清中缺铜。获得性原因诸多，包括含锌义齿粘附剂过度使用，血透，最近有报道在Wilson’s病治疗过程中出现脊髓损害，也有人报道低铜与维生素B12缺乏合并存在。 Jaiser等提出获得性铜缺乏原因有:上消化道手术史 (47%) 、锌过量 (16%) 、营养吸收不良 (15%) 、铁补充 (2%) ，另外有20%原因不明。 目前认为血清锌过量会导致金属硫蛋白合成上调，铜取代锌是因为铜对金属硫蛋白有较高亲和力，铜与金属硫蛋白结合后脱落进入肠道导致低血铜。在一些已报道的病例中，几乎所有患者血清铜、血清铜蓝蛋白和24h尿铜明显降低，补铜后部分患者血清铜及铜蓝蛋白恢复正常，而神经系统症状仅轻度改善或停止进展。 低铜性脊髓病发病机制有人认为与细胞色素C氧化酶的机能障碍有关，CDM和亚急性联合变性(SCD) 两者临床表现相似，也有学者提出了甲基化环路途径功能障碍是CDM和SCD发病的共同途径的假说。 该环路的关键酶均为铜依赖性酶，铜缺乏可致甲硫氨酸合成酶等酶类功能异常，引起神经髓鞘合成障碍，脊髓后索等长轴突受累明显，但需更多的研究证实。 铜缺乏导致血液系统异常的机制尚未明确，可能与其致铁代谢障碍有关，推测可能与铁利用的某些步骤障碍有关。 3 临床表现 3.1 起病形式 CDM各年龄段均可发病，以40～60岁女性多见 (男女比例1∶3.6) ，多呈慢性或亚急性起病，缓慢进展。 3.2 神经系统表现 表现以脊髓受累为主的多种神经系统症状，类似于SCD，临床以痉挛性步态和感觉性共济失调、周围神经病以及视神经受累为主要表现的神经变性疾病。 包括不同程度的手足麻木，双下肢僵硬，步态不稳，感觉性共济失调，膝以下触觉关节位置觉减退，反射活跃以及视觉异常等；与SCD难以区分。 有报道神经系统除脊髓神经受累外，还可累及脑干，以及出现认知功能障碍。 3.3 血液系统表现 1930年描述了缺铜导致贫血的病例，Peled等的研究结果显示，铜缺乏抑制CD34+造血干细胞的分化和更新，损害正常的造血功能。主要是导致贫血和白细胞减少，很少全血细胞减少，但有时被诊断为骨髓异常增生综合征。 Jaiser等提出，78%的CDM患者至少有一类血细胞减少，以贫血多见，多为巨细胞性或正常细胞性贫血，少数为小细胞性贫血；约50%的患者为粒细胞减少；部分患者也可无血液学异常。 Gabreyes等的回顾中，86%同时有神经系统和血液系统损害，18%有血液系统的表现，94%以贫血为首发症状，包括贫血、血小板以及中性粒细胞减少，而贫血可以是正常细胞，巨细胞或者小细胞性贫血，血小板减症少见。 3.4 神经影像及神经电生理表现 神经影像学检查最具意义的表现为脊髓MRI显示脊髓后索T2WI高信号灶，以C2～7节段多见，也可累及胸段，或颈胸髓病灶呈连续性，无明显强化现象；部分患者脊髓MRI可无异常征象。 Jaiser等提出，47%的CDM患者表现有颈髓后索T2WI高信号，影像上与SCD难以鉴别。 电生理方面，患者有轴性多发性感觉运动神经病表现，以感觉神经受累多见，传导速度减慢；神经体感诱发电位多可发现有中枢性本体感觉通路传导障碍，也可为周围性感觉传导障碍。 4 诊断与鉴别诊断低铜性脊髓病的诊断要点包括: (1) 亚急性慢性起病。(2) 有引起低铜、锌过量等易感因素。(3) 贫血和或白细胞减少。(4) 临床表现有痉挛性瘫痪、感觉性共济失调、周围神经等表现，脊髓MRI提示颈胸段后索出现长T2信号等。(5) 血清铜、铜蓝蛋白以及24h尿铜低下。 鉴别诊断包括可引起痉挛性瘫痪、感觉性共济失调等脊髓疾病鉴别，包括脊髓肿瘤、多发性硬化、视神经脊髓炎、硬脊膜动静脉瘘等，尤其是SCD。 Jaiser等回顾性分析55例铜缺乏导致脊髓受累为主的神经功能异常及贫血患者，发现其临床表现与维生素B12缺乏导致的SCD难以鉴别；因此血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、血清维生素B12的检测在两者的鉴别具有重要价值。 5 治疗及预后低铜性脊髓病的治疗包括纠正易感因素，如对于有锌剂使用者，应该适时停用，同时采用铜的补充剂治疗，大多采用口服铜制剂治疗，包括醋酸铜、硫酸铜、枸橼酸铜、葡萄糖酸铜等，剂量为元素铜2～8mg/d；由2mg/d口服开始，1～2m后逐渐递增至4～6mg/d，甚至8 mg/d 并长期维持；也有人采用静脉补铜治疗。 Jaiser等对铜补充剂治疗结果的评价指出，神经症状稳定者占51%，好转者占49%。Halfdanarson等回顾的40例患者中，89%的患者经铜剂治疗后血液学参数能完全或大部分恢复正常。 综上，对具有致低铜的因素患者，出现感觉性共济失调、痉挛性截瘫及贫血等症状，应考虑到CDM，及时检测血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜等，作出早期诊断早期治疗。 文献出处：汤亚男,高丽霞,卢丽萍.铜缺乏性脊髓病诊治进展[J].中风与神经疾病杂志,2013,30(07):664-665. |
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