扩散成像的奥秘

扩散是我们日常生活中很常见的现象，比如一滴墨水滴到一杯水中，墨水在水中会逐渐扩散开来，最后整杯水会变成红色。

图1 墨水扩散

人体内的水分子也会不断进行扩散，不同的是，人体内水分子扩散会受到周围环境的影响，包括细胞体积、细胞形状、细胞器、大分子等，不同的生理环境会有不同的扩散程度，肿瘤等病变会使生理环境改变，导致病变部位扩散状态发生变化，区别于正常组织，测量扩散的变化可以用于疾病诊断。

扩散加权MRI成像可以研究活生物组织中水的运动和输运过程，研究水分子位移在细胞尺度的距离，有希望得到关于组织间隔的几何形状和空间结构的信息。因此扩散成像很有临床价值，自从1985年被提出以来在人体很多部位病变的临床诊断中发挥越来越不可忽视的辅助作用，也是研究大脑、肝脏、前列腺、软骨、肌肉骨骼系统等器官组织的功能特性的重要工具。扩散成像与传统的MR技术不同，它主要依赖于水分子的运动而非组织的自旋质子密度、T1值或T2值，为组织成像对比提供了一种崭新的技术。组织中的水分子扩散是一种随机的热运动，扩散的方向与幅度受局部组织微环境的影响，例如在脑梗、肿瘤等病灶区水分子扩散受到限制，使得水分子扩散度降低，通过扩散成像可以形成病灶区与正常组织的图像对比，为临床诊断提供有价值的影像信息。

1、扩散加权成像的基本原理

一句话来说，扩散加权成像（Diffusion Weighted Imaging，DWI）是通过扩散敏感梯度对体内分子运动进行捕捉的一项磁共振成像技术。在分子随机运动（即扩散）中，分子经过时间t所移动的平均距离为零，即各方向上位移概率相等，但是位移的方差不为零。爱因斯坦发现，在非均衡浓度的细胞实验中测到的扩散系数D与条件概率分布的方差满足如下关系：

一维自由扩散：，三维自由扩散：，。

它揭示了分子位移方差与扩散时间成正比，如图1.1，公式中比例常数D就是扩散系数，表示一个分子在单位时间内随机扩散运动的平均距离范围。这个方程告诉我们：

分子从原点开始的扩散位移r随时间t的平方根而增大。以水为例，水在25℃的扩散系数为，这意味着水分子在100ms位移的标准偏差是20um，换句话说就是，32%的分子将经历大于20um的位移，5%的水分子有40um或以上的位移。

图1.1 分子随机扩散路径。N表示扩散次数，等价于扩散时间t [8]

然而我们如何利用磁共振观察组织内水分子的扩散运动呢？1965年，Stejskal 和Tanner提出了双极脉冲，可以用于进行扩散测量[1]。如图1.2所示，在面积相等、方向相反的一对扩散梯度作用下，静止分子的相散为零，而扩散分子产生累积的相散。利用相散程度对扩散分子的扩散距离进行编码，通过信号强度体现每个体素中分子的扩散程度。信号强度与扩散系数成指数关系，b值与扩散梯度的大小、时间、间隔时间等参数有关。b值在DWI中的作用等价于回波时间TE在T2w中的作用，更高的b值会产生更大的扩散加权，但同时会使图像信噪比降低。所以在实际应用中要在扩散权重和信噪比之间权衡。通过在成像序列中插入扩散敏感梯度获得的图像称为扩散加权像，这种图像不仅具有扩散权重，还包含T2弛豫权重，所以有时DWI中高亮的区域是由于T2穿透效应引起而不是病变导致水分子扩散受限引起的，例如亚急性中风。为了消除T2对图像的影响，可以将扩散系数从信号中提取出来，即扩散系数图（在人体中水分子扩散因细胞膜、细胞器、大分子等的存在受到限制，一般不是自由扩散，所以通常称为ADC（Apparent Diffusion Coefficient）图）。取不加扩散敏感梯度时的梯度因子为，加扩散敏感梯度时的梯度因子为，则扩散系数ADC

ADC图不仅可以消除T2效应，还可以对组织中水分子扩散进行定量。

图1.2 扩散梯度原理[8]

2、扩散成像技术的发展

1965年，Stejskal 和Tanner 提出将一对双极扩散梯度添加到自旋回波序列中[1]，称为S-T序列，用于扩散测量。该序列将短而强的梯度脉冲放置在180°脉冲两侧，如图2.1。该方法有明显的优点，当它用于NMR谱测量时，在RF脉冲时间和回波时间都没有扩散梯度，因而对RF系统的带宽没有额外的要求，接收机也不会接收更多的噪声。用S-T序列可以精确地测量很低的扩散系数。双极扩散敏感梯度可以很容易地插入到成像序列中，通过调节和可以很方便地调节有效扩散时间，从而调节b因子，实现不同扩散权重的成像。

图2.1 测量扩散的自旋回波脉冲序列

由于S-T序列众多的优点，它也一直被沿用至今，成为扩散成像的基本方法。但最初的扩散测量只是用于NMR谱测量，没有空间定位。为了实现样品中各体元扩散的测量，必须将扩散与成像序列结合起来。1982年Mansfield建议[2]，把扩散梯度与傅里叶成像结合起来在理论上是可行的。在实验上实现MR成像的开创性工作是Wesbey等人于1984年做出的[3,4]。之后扩散MR成像广泛开展起来，从仿真到动物，再到活人。

最初，扩散敏感梯度与自旋回波和受激回波成像序列相结合进行扩散成像（图2.2，2.3）[5-7]。但最初这些序列由于采用如图2.6a所示的逐行填充方式，成像时间较长，对运动比较敏感，容易产生运动伪影。虽然导航回波[9-10]和放射状k空间填充（图2.2b）[11,12]等方法被应用于解决运动伪影问题，但仍然由于成像时间较长，很难在临床应用中发挥有力作用。Gudbjartsson 等在1996年提出线扫描（line scan）的方法减少扫描时间[13]。在线扫描成像中，只有一维的线被激发而不是二维的平面，因此可以减少扫描时间，但同时信噪比也会降低。

图2.2 扩散加权自旋回波成像序列

图2.3 扩散加权受激回波成像序列

图2.4 扩散加权单射自旋回波EPI成像序列

图2.5 扩散加权单射快速自旋回波成像序列

图2.6  k空间填充方式[8]

单射回波平面成像（Single-Shot Echo Planar Imaging，SS-EPI）是DWI中使用最多的成像序列（图2.4）[14]。由于其极快的成像速度，对运动敏感度很低，可以大大减少运动伪影，这也是EPI几乎成为DWI和DTI标准成像序列的最重要的原因。但EPI的缺点也是显而易见的，首先，由于其回波链较长，B0静磁场的不均匀性和磁敏感差异的存在导致的相差积累较大，会产生严重的图像变形。在与空气交界的部位（例如，肺）和软骨组织交界面有较大的磁敏感差异，会产生严重变形。第二，在EPI成像中，信号按T2*衰减，衰减速度较快，导致图像信噪比较低，空间分辨率也很难提高。

解决EPI上述问题的其中一个方法就是用时间换取图像质量和信噪比，也就是多次激发（Multi-Shot EPI，MS-EPI）（图2.6c）。多次激发方式的回波链会成倍缩短，这样B0静磁场的不均匀性和磁敏感差异的存在导致的相差积累会减小，从而使图像变形减小；回波链缩短后，信噪比也会相应提高，空间分辨率也可以提高。不可避免的，MS-EPI的运动伪影会更容易出现，所以导航回波也被用于解决MS-EPI的运动伪影问题[15]。sensitivity-encoded (SENSE) [16]、generalized auto-calibrated partially parallel acquisition (GRAPPA)[17]等并行成像技术也被应用于EPI-DWI中，缩短回波链，减小图像变形，提高分辨率。

快速自旋回波（Fast Spin Echo）作为改进的自旋回波序列，既有自旋回波的良好对比和图像质量，又有媲美EPI的成像速度，也被应用到扩散成像中（图2.5）[18,19]。由于180°回聚脉冲的存在，会抵消静磁场不均匀和磁敏感差异等导致的相差累积，从而减小因此导致的图像变形。但由于T2衰减较快，导致信噪比较低，且会导致图像模糊。并行成像技术同样也可以应用到FSE-DWI中，缩短回波链，以提高分辨率，减小图像模糊。类似于EPI，多次激发同样可以用于解决单射FSE的信噪比低等问题，也同样会面临成像时间变长导致的运动伪影问题。PROPELLER (periodically rotated overlapping parallel lines with enhanced reconstruction)（图2.6d）类似于放射填充，由于所有填充线都经过k空间中心，自带导航回波，可以校正运动伪影，被应用于FSE-DWI中[20]。

图2.7 扩散加权SSFP成像序列[8]

结合稳态自由进动（SSFP）的扩散成像序列不同于其他扩散成像序列，每个TR时间内只有一个扩散梯度（图2.7a），通常称为PSIF（FISP反过来，Fast Imaging with Steady Precession）[21,22]。在PSIF中，在一个TR内被散相的静止自旋在后面的某个TR时间被重聚相，但不一定是紧随其后的下一个TR。由于受激回波、自旋回波等同时存在，扩散梯度对分子扩散的作用很复杂，b值不仅与扩散梯度的性质有关，还与翻转角、组织T1、T2、回波时间TE、重复时间TR等有关，很难计算。虽然PSIF无法定量组织扩散程度，但其扩散加权图像对于椎体压迫骨折的识别和诊断很有价值[23-25]。且由于其快速成像速度，对运动不敏感。

上述扩散成像技术中还没有解决的一个比较严重的问题就是幅度较大且时间较长的扩散敏感梯度的切换产生的涡流对图像的影响。不同的梯度切换方向就会有不同方向的涡流，涡流会使图像变形，导致每个扩散方向的图像变形方向不同，从而使不同扩散方向的图像配准错误，合成的扩散图像模糊，扩散系数计算错误。Reese等提出两次回聚的方法将扩散编码梯度分成多个短的双极性梯度脉冲，可以大幅减小涡流[26]。

图2.8 两次回聚的自旋回波减小扩散成像中涡流的策略示意图[26]

图2.8是两次回聚自旋回波减小涡流的原理示意图，本方法主要是利用了梯度开关切换会产生极性不同的涡流的特点，把原本扩散成像所用的大幅度长时间的编码梯度拆成多个短梯度，由于梯度切换产生的涡流会随时间衰减，所以梯度开与关之间持续的时间越短，梯度开关之间产生的涡流就衰减越少，这样开和关产生的涡流大小就相差不多，正负抵消，从而可以大幅减小涡流。而且这种方法在减小涡流的同时并没有降低扫描效率和图像效果，在扩散加权成像中得到非常广泛的应用。

前述几种扩散成像技术都是将S-T扩散敏感梯度插入到成像序列中，由于生物组织中扩散系数D很小，只有用很强的扩散梯度和很长的测量时间才能观察到扩散效应，所以扩散敏感梯度的加入会导致TE、TR时间变长，B0静磁场的不均匀性和磁敏感差异等导致的相差积累会更大，且涡流严重，从而导致图像变形更严重，信噪比更低，分辨率也就很难提高。所以Thomas等人将扩散梯度与成像序列分离开来，提出一种扩散磁化准备的DWI成像序列[27]（图2.9），可以提高图像质量。之后也被广泛应用到大脑、心脏、前列腺等的DWI成像中 [28-30]。

图2.9 扩散磁化准备的扩散成像序列[27]

SMS技术又称多层磁共振成像（simultaneousmulti-slice，SMS）技术，作为近年来加速采集技术（parallel imaging，PI）的一个巨大进步，也被应用于DWI中，与常规临床DWI序列进行对比，结果SMS-DWI在大幅减少采集时间的同时，图像的SNR和CNR与常规DWI并无显著差异[31]。

图2.10  SMS示意图。左图为单层激发，RF每激发一次采集一层，右图为SMS多层模式，每次激发4层

SMS同时对多个层面进行激发并且对采集到的信号用相同的方式同时进行空间编码（图2.10）。我们知道为了提高成像速度，传统的方法是应用并行采集加速采集技术来提高成像的速度，在并行采集技术中（基于图像域的SENSE技术和基于K空间的GRAPPA技术），相位编码方向采集的数据量会下降，而缺失的信息由RF接收线圈相控阵单元所接收到的空间相位敏感度信息补充得到，传统加速采集技术由于采样数量的下降，重建所得到的图像信噪比会被降低，降低的幅度与加速因子的平方根倒数成反比，这也限制了传统加速采集技术的应用范围。

SMS技术提供了另外一种减少扫描时间的思路，理论上，这项技术带来的扫描速度的提高的倍数就是该技术可以同时可以采集的层数，常用的如可以同时采集2层或者4层甚至更多层。由于该技术没有降低取样的数量，因此不会像常规并行采集技术那样带来SNR的降低。

3、总结

DWI作为目前唯一能在活体中直接测量分子位移扩散的技术，已经在大脑、肝脏、前列腺等很多部位和疾病中应用，并结合SMS等各种先进成像技术，逐步优化成像质量，解决问题，为临床诊断提供有力工具。

参考文献

[1] Stejskal EO, Tanner JE. J Chem Phys 1965;42(1):288–92.

[2] Mansfield P, Morris PG. NMR Imaging in Biomedicine. London: Academic Press, 1982.

[3] Wesbey GE, Moon K, Crooks L, et al. Magn Reson Med,1984,1:273.

[4] Wesbey GE, Moseley M E, Ehman R L. Invest radiol, 1984, 19(6): 491-498.

[5] Merboldt KD, H?nicke W, FrahmJ. J Magn Reson 1985;64(3):479–86.

[6] Taylor DG, Bushell MC. Phys Med Biol 1985;30(4):345–9.

[7] Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, et al. Radiology 1986;161(2):401–7.

[8] Dietrich O, et al. Eur J Radiol, 2010, 76(3): 314-322. 

[9] Anderson AW, Gore JC. Magn Reson Med 1994;32(3):379–87.

[10] Dietrich O, Heiland S, Benner T, et al. Neuroradiology 2000;42(2):85–91.

[11] Gmitro AF, Alexander AL. Magn Reson Med 1993;29(6):835–8.

[12] Dietrich O, Herlihy A, Danneis W R, et al. Magn Reson Mater P, 2001, 12(1): 23-31.

[13] Gudbjartsson H, Maier S E, Mulkern R V, et al. Magn Reson Med, 1996, 36(4): 509-519.

[14] Turner R, Le Bihan D, Maier J, et al. Radiology 1990;177(2):407–14.

[15] Brockstedt S, Moore JR, Thomsen C, et al. Magn Reson Imaging 2000; 18(6): 649-57

[16] Pruessmann KP, Weiger M, Scheidegger MB, et al. Magn Reson Med 1999;42(5): 952–62.

[17] Griswold MA, Jakob PM, Heidemann RM, et al. Magn Reson Med 2002;47(6): 1202–10.

[18] Norris DG, B?rnert P, Reese T, et al. Magn Reson Med 1992;27(1):142–64.

[19] L?vblad KO, Jakob PM, Chen Q, et al. Am J Neuroradiol 1998;19(2):201–8.

[20] Pipe JG, Farthing VG, Forbes KP. Magn Reson Med 2002;47(1):42–52

[21] Gyngell ML. Magn Reson Imaging 1988;6(4): 415–9.

[22] Le Bihan D. Magn Reson Med 1988;7(3):346–51.

[23] Baur A, St?bler A, Brüning R, et al. Radiology 1998;207(2):349–56.

[24] Raya JG, Dietrich O, Reiser MF, et al. J Magn Reson Imaging 2006;24(6):1207–20.

[25] Dietrich O, Biffar A, Reiser MF, et al. Semin Musculoskelet Radiol 2009;13(2): 134-44.

[26] Reese T G, Heid O, Weisskoff R M, et al. Magn Reson Med 2003, 49(1): 177-182.

[27] Thomas D L, Pell G S, Lythgoe M F, et al. Magn Reson Med 1998, 39(6): 950-960.

[28] Jeong E-K, Kim S-E, Parker DL. Magn Reson Med 2003;50:821–829.

[29] Xie Y, Yu W, Fan Z, et al. J Cardiov Magn Res 2014, 16(1): 1.

[30] Nguyen C, Sharif‐Afshar A R, Fan Z, et al. Magn Reson Med 2016, 75(2): 616-26.

[31] Obele C C, Glielmi C, Ream J, et al. Abdom Imaging 2015, 40(7): 2323-2330.