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当微生物对多数抗菌素产生耐药性时，它们常常被称为“超级细菌”。 据统计，全球每年至少有70万细菌感染、疟疾、艾滋病、结核病等多种传染性疾病患者因为耐药性问题而去世。当这些保护我们免受致病性细菌感染的药物正在逐渐失去优势时，我们开始意识到抗生素耐药性问题的严重性。2016年发布的《全球抗菌素耐药回顾》报告指明：“如果不采取任何措施，发展至2050年，每年预计将有1000万人因为抗菌素耐药性（AMR）问题死亡，这意味着每隔3秒，AMR将杀死1个人。” 中国也是抗生素使用大国，使用量约占世界的一半。数据预测到2050年，AMR每年会导致我国100万人死亡，造成20万亿美元的经济损失。 某种程度上讲，抗菌素耐药是一种不可避免的自然过程。但是长期过度使用抗生素、缺乏高质量药物等因素大大加快了这一进程。随着耐药性的发展，包括一些曾被成为“杀手锏”在内的抗生素对细菌的杀伤力会越来越弱。如果任其发展，终有一天，细菌将无所克制，届时必将会引发毁灭性灾难。 所以，我们需要寻求新的“武器”，用于替代甚至于取代抗生素对细菌的打击。科学家们已经找到了不少“盟友”，例如只攻击细菌的病毒、包裹有抗生素的纳米粒子、微小蛋白质。当然，每一种新方法都有优点和缺点。MIT教授Timothy Lu表示：“很多致力于该领域的研究人员正在试图寻找代替策略，以便增加我们对抗病原菌入侵的能力。” 策略一：解除细菌的“武装” 美国国立卫生研究院过敏及传染病研究所的细菌、真菌学治疗项目负责人Fran?ois Franceschi表示：“很多我们现在认为理所当然的事，例如剖腹产、髋关节置换或器官移植，一旦没有抗生素，将会变得很危险。” Franceschi认为，我们不一定要对细菌“赶尽杀绝”。如果药物不直接攻击细菌，那么它们会松懈，从而不会进化出耐药性，或者说形成耐药性的时间会延长。 我们知道，很多细菌会分泌毒素损坏宿主细胞，例如成孔毒素（入侵细胞并在细胞膜上形成孔结构，又称“溶细胞毒素”，是金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、李斯特菌等细菌分泌的重要致病因子）。 如果我们能够清除毒素，那么将会大大削弱细菌的伤害力。2016年度美国十大杰出青年科学家获得者之一、加州大学圣地亚哥分校纳米工程系张良方教授表示：“当细菌的‘武器’被卸下，它们也就不那么厉害了。” 张良方团队利用仿生纳米医学的理念，在纳米粒子上包裹着上细胞膜，可以充当纳米海绵用于吸收病菌分泌的毒素。这些细胞膜来源于红细胞，可以作为吸引细菌上钩的“诱饵”。团队以小鼠为模型，发现纳米海绵确实能够吸收细菌分泌的毒素。他们希望明年能够对该研究技术开展临床试验。
可以吸收细菌毒素的纳米海绵 同样，纳米颗粒还可以通过破坏细菌的细胞膜或者DNA削弱细菌的生命力。张良方教授表示：“纳米颗粒的组装很简易，只要控制好温度、溶剂等等因素，高分子材料会自行组装。” 但是，相比于传统的抗生素，纳米粒子相对较为昂贵，而且如何将它们精准靶向需要作用的位点依然是个挑战。此外，我们需要保证纳米粒子不会引发免疫系统攻击，而且会随着时间降解掉。 策略二：靶向传递抗生素 增强现有抗生素的杀菌效率也是一种解决耐药性问题的方法。 科学家试图以纳米粒子为载体，高效而精准地递送抗癌药物和抗生素。这种做法大大集中了抗生素的“火力”，能够高浓度攻击入侵者。而且，一个独立的纳米颗粒可以装裹成千上万个药物分子。 张良方教授解释说：“纳米颗粒很容易附着在细菌表面，并持续释放出药物消灭细菌。”这意味着，在不增加药物剂量的前提下，纳米粒子能够靶向更多的抗生素。他强调，这一机制可以抑制细菌的耐药性，因为它们面对药物风暴时无法形成耐药性。 但是，免疫系统会将纳米粒子看作外源物。张良方教授在接受《环球科学》的专访中表示：“纳米粒子进入体内后，免疫细胞会把它们当成危险的东西，并非常努力地把它们全部清除掉。但一旦被清除掉，药物就完全达不到效果了。” 为了克服这一问题，他带领团队开创性地利用细胞膜“伪装”纳米粒子，从而骗过免疫系统。他们从人体红细胞中分离出细胞膜，用于包裹纳米粒子，使其看上去像一个迷你细胞。所有的纳米粒子会专门靶向细菌，并释放出药物。这一试验已经在感染了耐药性金黄色葡萄球菌的小鼠体内得到验证，且取得了远胜于常规抗生素治疗的效果。 策略三：改造抗菌肽，直接消灭细菌 当然，有时候可以不用“曲线救国”，很多替代传统抗生素的疗法可以直接杀死细菌，例如“人造版抗菌肽（AMPs）”。 抗菌肽原本是微生物、植物和动物天然产生的一类具有抗菌活性的多肽物质，具有选择性免疫激活和调节功能。这类化合物会攻击病原体的细胞膜，并对其内部结构造成严重损坏。 麻省理工学院（MIT）的生物工程师César de la Fuente与Lu教授合作，在一种简单的海洋生物被囊类（tunicates）体内筛选出一种无毒性的AMP。他们通过添加一些氨基酸对其进行改造，发现人造版抗菌肽能够有效治疗感染了耐药性大肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的小鼠。 而且，改装后的抗菌肽能够通过增加炎症反应和号召白细胞响应，增强免疫系统对细菌的打击。 抗菌肽能够广泛对抗多种病原物，而且细菌很难形成抗性。所以，de la Fuente教授表示：“相比于传统抗生素，抗菌肽更有效。”研究团队正在探索如何通过基因工程改造过的微生物更廉价地合成抗菌肽。
策略四：重塑细菌的敏感性 削弱细菌的另一种方法是消除它们已经形成的耐药性。鉴于噬菌体可以感染细菌瓦解掉宿主菌，所以科学家们将目标锁定在它们身上。 研究人员利用基因工程技术让它们拥有新的技能，从而借助它们恢复细菌对传统抗生素的敏感性。重组噬菌体能够锁定携带抗性基因的细菌，解除掉该类细菌的耐药能力或者直接消灭掉它们。伴随着耐药性的解除或者耐药菌的死亡，剩下的都是敏感性的细菌。 值得注意的是，除了抗性基因，细菌抵抗抗生素的另一种方式是分泌一种生物膜保护自身，药物无法穿透这一新合成的屏障。科学家们为了突破屏障，设计出能够降解生物膜的噬菌体。 目前，FDA并没有批准噬菌体上市，但是相关临床试验正在进行中。噬菌体的优势在于它们可以复制，以小剂量消灭大量细菌。而且，因为它们需要依赖于细菌细胞才能得以生存和繁殖，所以理论上它们不会残留在人体内。 但是，它同样面临着会触发免疫系统攻击的问题。同时，一些噬菌体会在复制过程中携带一些耐药基因，并将它们置换到其他细菌体内。 策略五：噬菌体鸡尾酒 通常，抗生素对细菌的打击并不分“敌我”，它们会同时攻击有益于健康而存在的微生物。为了解决这种问题，科学家们自然而然想到了噬菌体，它们可以提供更个性化的服务。噬菌体几乎是细菌的天地。一般来说，我们都可以找到对抗任何细菌的特定噬菌体。 但是这种特异性是一把双刃剑。为了靶向足够多的不同细菌，你需要注射多种病毒，这无疑增加了治疗的复杂性。Lu教授团队正试图研发出安全的噬菌体鸡尾酒。 但是，这必须提前知道感染你的细菌种类。Lu教授团队已经设计出一类噬菌体能够用于快速、廉价地诊断细菌感染。当它们感染了了目标细菌，他们会表达荧光蛋白。对组织样本使用噬菌体，可以通过是否发光而简单判断感染细菌的种类。 或许，我们需要多样化的“军火库” 科学家们还在研发其他武器，例如新型抗生素、抗体等等。 张良方教授强调：“我们可能需要多种方式或者技术解决整个问题。”以多种方式消灭超级细菌，包括将新策略与传统疗法结合，将会给临床医生提供更多的选择。 当然，新方法的研发、上市需要时间。科学家们希望，能够找到取代大量广谱抗菌素的新策略。因为抗生素会扰乱体内的微生物，某种程度上对健康并不利。Lu教授认为：“靶向治疗是未来唯一的解决方法。”靶向传递了一个多样化武器，对抗细菌的同时能够减缓其耐药性的发展。 备注：文章参考自“HOW SCIENTISTS ARE PREPARING FOR A WORLD WITHOUT ANTIBIOTICS”。
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