原发性醛固酮增多症

原发性醛固酮增多症

 

温俊平  福建省立医院

 

原发性醛固酮增多症（primary hyperaldosteronism，PA）是以高血压伴低钾血症、血浆肾素活性降低、血浆和尿液的醛固酮浓度增高为特征的临床综合征。以前认为本病少见，但近年资料提示本病可占高血压病例的5%～15%，是一种可以治愈的继发性高血压。原发性醛固酮增多症是由于肾上腺皮质肿瘤或增生，致醛固酮分泌增多、水钠潴留，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统的一种内分泌疾病。根据病因不同并按占比率依次为特发性醛固酮增多症（IHA，60%）、醛固酮瘤（APA，35%）、原发单侧肾上腺增生（UAH，2%）、醛固酮癌（<>）、糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症（GRA，<>）、异位分泌的醛固酮肿瘤（<>）。

一、问诊要点

询问患者的高血压病史，尤其是起病年龄、血压情况、高血压服药及控制情况。如果患者对一般的降压药效果较差，且未使用利尿剂的降压药出现低血钾，则应考虑原醛的可能。

有无阵发性肌无力、周期性麻痹、腹胀甚至麻痹性肠梗阻。

有无多饮、多尿，夜尿如何。

有无阵发性手足抽搐及肌肉痉挛。

有无劳累、受冷、紧张、腹泻、大汗、服用失钾性利尿剂（氢氯塞嗪、呋噻米）及甘草等诱发低血钾发作的因素。

儿童患者还应注意生长发育及性发育情况。

 

二、查体要点

监测血压。高血压为原发性醛固酮增多症最早出现且几乎都必须有的症状，一般不呈恶性演进。

高血压引起的靶器官损害：心力衰竭、中风所致偏瘫、颈部血管和腹部血管杂音、蛋白尿、肾功不全、高血压脑病和高血压视网膜改变。

神经肌肉软弱和麻痹。呈双侧对称性弛缓性瘫痪。

 

三、进一步检查

生化检查

可出现低钾代谢性碱中毒。但大约38%的原醛患者表现为血钾正常。

可出现轻度高钠血症和轻度低镁血症。

高尿钾：尿钾≥25mmol/24h（血钾＜3.5mmol/l时）。

血浆醛固酮、肾素活性测定

原醛患者醛固酮明显升高，肾上腺皮质肿瘤者尤为明显。肾素或血管紧张素含量降低。

醛固酮分泌具有昼夜节律，清晨时分泌量高而夜间睡眠时低，且受体位、血钾浓度和药物等的影响。

心电图：可有低钾的表现。

肾上腺B超、CT和MRI检查

肾上腺静脉插管采血（AVS）激素检测：是最准确可靠的定位手段。

 

四、诊断

（一）诊断步骤

一般诊断分三步：筛查试验、确诊试验、分型诊断（图15-1）。 

1、筛查试验——血浆醛固酮浓度/肾素活性比值（ARR）：为了增加该比值的可信度，抽血前保持非卧位（站立、坐位、行走）至少2小时，坐位10（5-15）分钟后采集血样，若该比值大于30（醛固酮单位ng/dl，肾素活性单位ng/ml·h），提示可能存在原醛症，若同时血浆醛固酮浓度大于200pg/ml，肾素活性低于0.2 ng/ml·h，则诊断价值更大。值得注意的是，一些药物会影响ARR的值，如螺内酯、ACEI、ARB和二氢吡啶类CCB可使ARR降低，而β受体阻滞剂可降低肾素活性使ARR升高，因此进行筛查前筛查前至少停用利尿剂（螺内酯，氢氯噻嗪，速尿）4周，至少停用ACEI，ARB，β受体阻滞剂，二氢吡啶类CCB 2周，需要药物降压可选用α受体阻滞剂（如多沙唑嗪）和非二氢吡啶类CCB（如维拉帕米）等对ARR无影响的药物。

    2、确诊试验：

   （1）盐水负荷试验：首先测量卧位醛固酮水平，之后坐位下静脉滴注0.9％氯化钠溶液500ml/h，4小时后测量醛固酮水平。实验最后，若不能将醛固酮水平抑制到5ng/dl以下，则可确诊原醛症。本试验应在上午8点到10点开始，以减少ACTH昼夜节律对醛固酮的影响。

   （2）卡托普利试验：实验前患者保持坐位或立位至少1小时，测定醛固酮水平，然后口服50 mg卡托普利，2小时后测定醛固酮水平，整个过程患者保持坐位。正常时血浆醛固酮水平能被抑制30％以上，原醛者血醛固酮水平仍高，如同时测定肾素活性评价ARR，可提高诊断敏感性。但部分IHA在口服卡托普利后血醛固酮可下降，因此本试验的确诊价值尚存争议。

（3）高钠试验：三天高盐饮食（氯化钠12.8克/天）后，测定24小时尿醛固酮含量和24小时尿钠，高盐饮食不能将尿醛固酮抑制到低于12ug/24h，且尿钠≤200mmol/24h，可确诊原醛症。

（4）氟氢化可的松试验：每6小时口服氟氢可的松0.1mg或每12小时口服 0.2mg，同时连续4天，每日口服氯化钠大于200mmol。第4天测定，若直立体位的醛固酮水平未被抑制到6ng/dl以下，则可确诊原醛症。该实验是确诊原醛症最为敏感的实验，但禁用于患重度高血压或充血性心力衰竭的病人。

3、分型诊断：

（1）肾上腺扫描：高分辨率的多排螺旋CT对发现肾上腺小肿瘤（直径小于1.0cm）的敏感性较MRI高，而且CT的特异性也较¹³¹碘化胆固醇肾上腺扫描高，因此首先推荐进行肾上腺CT扫描。但CT的缺点是无法鉴别肾上腺肿瘤是否有分泌醛固酮功能或双侧肾上腺增生伴结节时优势侧的判断，因此必要时还需进行肾上腺静脉插管采血（AVS）检查。

（2）AVS：插管在数字减影（DSA）引导下进行，患者保持卧位，将导管经右侧股静脉分别插至下腔静脉、左右肾上腺静脉内，推注少量造影剂证实后，先抽弃导管内残留液体，然后采样送检，检测血醛固酮及皮质醇，为保证结果可信度，所有插管操作由同一名有经验的医师完成。结果评价：肾上腺静脉皮质醇浓度比外周应大于1.5，左右肾上腺静脉皮质醇比应小于1.5，表示采血过程正确；两侧血醛固酮/皮质醇比值大于2，确定为优势分泌，小于1.5，确定为均等分泌，1.5～2，不均衡分泌，随访或必要时重复。AVS诊断单侧醛固酮增多的敏感性和特异性均优于CT，尤其对于原醛症诊断成立，影像学检查阴性或直径1cm以下的肾上腺占位，以及肾上腺双侧增生，一侧增生有优势或一侧有明显结节而对侧无明显结节时应行AVS，特别是在拟行手术治疗前，以免患者得到不必要的手术（见图1诊断流程）。

（3）体位激发试验（PST）：由于APA患者醛固酮分泌有一定的自主性，不受血管紧张素Ⅱ影响，站立位后血醛固酮不上升，而IHA患者醛固酮分泌呈非自主性，且对肾素－血管紧张素的反应增强，在站立位时，血肾素的轻微升高即可使血醛固酮增多。试验方法：患者于清晨8点卧位抽血测血醛固酮及血浆肾素活性，然后肌注速尿0.7 mg/kg体重（通常40 mg）并站立2小时再次抽血。体位激发后，血醛固酮较基础值升高30%以上者为阳性，低于30%或下降者为阴性。

（4）地塞米松抑制试验：是临床证实GRA的唯一方法，试验方法：午夜给予1mg地塞米松和早晨6时再给予0.5mg，8时直立位测定血醛固酮，小于50ng/ml为GRA。

（5）血浆18－羟皮质酮（18-OHB）：早晨8时卧位血18-OHB在APA常大于100ng/dl，而IHA常低于100ng/dl，但由于结果的不确定性，限制了其在临床诊断分型中的应用。

（6）基因诊断：对于GRA和家族性原醛症Ⅱ型患者及家属可行致病基因的检测。

（二）鉴别诊断

与原发性低肾素性高血压、继发性醛固酮增多症、先天性肾上腺增生症（去氧皮质酮DOC增加）、表象型盐皮质激素过多（AME）及假性醛固酮增多症（Liddle综合症）相鉴别。

 

 

              表15-1 原发性醛固酮增多症鉴别要点

疾病	血浆肾素	血浆醛固酮	其他临床特点
低肾素性高血压	↓	→	血钾多正常，最终鉴别需要临床随访。
继发性醛固酮增多症
恶性高血压	↑	↑	血管痉挛，肾脏缺血，舒张压高，可出现代酸
肾动脉狭窄	↑	↑	确诊需要肾动脉造影
肾素瘤	↑↑	↑	极少见，可行CT、MRI 检查
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）
11β羟化酶缺乏	↓	↓	DOC↑血皮质醇↓，女性雄性化，男性性早熟
17羟化酶缺乏	↓	↓	DOC↑血皮质醇↓，女性不发育，男性女性化
表象型盐皮质激素过多（AME）
遗传性（11β－HSD缺乏）	↓	↓	对小剂量地塞米松反应好
药物性（甘草）	↓	↓	服药史
假性醛固酮增多症（Liddle综合征）	↓	↓	对氨苯喋啶反应好

 

 

五、治疗

     原醛症治疗分手术治疗和药物治疗两方面。对于明确为单侧醛固酮增多（包括APA和单侧肾上腺增生UAH），首选腹腔镜下单侧肾上腺切除术，特发性醛固酮增多症需药物治疗。如临床难以确定是腺瘤或增生，可行手术探查，也可用药物治疗并随访病情发展。

    1、手术治疗：腹腔镜手术较开放性手术具创伤小、并发症少和住院时间短等优点，因此为首选。术前应作适当的准备，纠正电解质代谢紊乱，使血钾恢复正常，心电图低钾表现消失，并适当降低血压。血压特别高，高钠低钾严重者，予低盐饮食，每日摄钠80mmol，予氯化钾4～6g/d分次口服，或安体舒通80~100mg/d，每日3～4次，待血钾恢复、血压下降后逐渐减量。术后血钾多在3～7天恢复正常，血压可逐渐降至正常或接近于正常，一般需1至数月，也可接近正常后又升高，但降压药物可控制。注意术前不宜用利血平类使体内儿茶酚胺耗损的降压药，可短期使用适量的肾上腺皮质激素，防止术后皮质功能不足的发生。

    2、药物治疗

（1）醛固酮受体拮抗剂：特发性原醛症或不能手术的APA患者可选择醛固酮拮抗剂螺内酯，初始剂量为200～400 mg/24h，分次口服，低血钾多可很快纠正，血压恢复正常则常需4～8周。治疗几个月后可减至40～60mg/24h。可有胃肠道反应、性欲减退、男性乳房发育、女性月经紊乱等副作用，并与剂量有关。如果螺内酯副作用明显，可口服选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮。 

（2）钠通道拮抗剂：包括阿米洛利和氨苯蝶啶，两者均能升高血钾和降压作用，尽管作用不如螺内酯，但无性激素相关的副作用。

   （3）钙通道阻滞剂：可抑制醛固酮的分泌，并抑制血管平滑肌的收缩，减少血管阻力，降低血压。如硝苯吡定20mg/次，每日3次。与螺内酯合用可使血钾过度升高，故需慎用。

   （4）血管紧张素转换酶抑制剂：可使醛固酮分泌减少，改善钾的平衡并使血压降至正常。与螺内酯合用时也需注意避免血钾过度升高。

   （5）氨基导眠能：能阻断胆固醇转变为孕烯醇酮，使肾上腺皮质激素的合成受到抑制。可用0.5～1.5g/d，分次口服。

   （6）血清素抑制剂：赛庚定可抑制垂体POMC类衍生物的产生，对特发性醛固酮增多症患者有效。可予赛庚定8mg分次口服。

   （7）其它：顺铂可用于肾上腺醛固酮癌的治疗。一部分患者因属ACTH依赖，故用小剂量地塞米松可获缓解。

                                                        

参  考  文  献

1．The Management of Primary Aldosteronism:Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2016.

2．Clinical Management of Primary Aldosteronism. 2013 Practical Recommendations of the Italian Society of Hypertension (SIIA). High Blood Press Cardiovasc Prev. 2014.

3．原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识. 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 中华内分泌代谢杂志.2016.