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整理：uiofer 来自：蒲公英 国家局在12.02正式发布了《除菌过滤技术及应用指南》征求意见稿。首先点个赞，因为这次发布的这几个稿件，是国家局在没有其他国家成熟法规参考的前提下，独立发布的技术性指南。这个指南国家局应该是从2013年就开始做准备，到现在才发布，也可见其慎重。其实在早些时候，论坛里就出现了类似的征求意见稿，不过这个稿件是没有正式发布的，据说是药监系统内部的征求意见稿，算是传闻了。将这个传闻稿和正式的征求意见稿做了个对比，大家可以看看里面的变化，感受下法规的变化历程，也是件有意义的事情。因为还是征求意见稿，不做过多的点评，只列明不同。
一. 定义 传闻版：本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 征求意见稿：本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。 二.范围 传闻版：本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。 征求意见稿：本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。 三.过滤工艺的设计 传闻版：过滤工艺设计时， 应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。 征求意见稿：过滤工艺设计时， 应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。 四.产品微生物污染水平 传闻版：对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。如果过滤前料液微生物污染水平高于10 CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。 征求意见稿：对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。最终除菌过滤器前，待过滤介质的微生物污染水平一般应小于等于10 cfu/100ml。 五.过滤器结构和装置 传闻版：过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。对于折叠式滤芯，注意其折叠结构的合理性，避免因过度折叠而高估其有效过滤面积。 征求意见稿：应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。过滤器进出口存在一定的限流作用。应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。 六.工艺参数的选择 传闻版：选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定工艺操作时的进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、灭菌温度和时间等工艺参数，并确认这些参数是否在过滤器的可承受范围内。 征求意见稿：选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定进出口压差范围、过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。 七.供应商的资质和审计 传闻版：应选择具有除菌过滤器生产能力的供应商。供应商必须进行相关的验证并结合批次放行之前的质量检验来保证除菌过滤器的性能。药品生产企业则应审核供应商提供的验证指南和质量证书来确保选择的过滤器就是除菌级过滤器。药品生产企业应对除菌过滤器供应商进行管理，包括文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 征求意见稿：药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。药品生产企业应将除菌过滤器厂家作为供应商进行管理，例如进行文件审计、工厂现场审计、质量协议和产品变更控制协议的签订等。 八. 一次性使用系统设计 传闻版：下游能提供足够的空间（比如安装屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水，且需保障下游的无菌性。一次性过滤系统通常会由多个组件无菌连接在一起，达到最终使用状态，所采用的无菌连接技术需要经过相应的细菌挑战验证。 征求意见稿：下游能提供足够的空间（比如安装除菌级屏障过滤器或相应体积的无菌袋）进行排气排水。如果使用一次性无菌连接装置，该装置应经过相应的微生物挑战试验。 九. 除菌过滤验证内容 传闻版：除菌过滤器本身的性能验证由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括除菌级滤膜级别、化学、物理与热兼容性、无纤维脱落、细菌内毒素测试以及完整性测试数据等。过滤工艺验证是指针对药品生产企业具体的流体结合特定的工艺条件，对除菌过滤工艺进行充分验证，以确保除菌过滤工艺在预定的工艺条件下可靠地运行。 征求意见稿：除菌过滤器本身的性能确认一般由过滤器生产商完成。主要的确认项目包括微生物截留测试、完整性测试、生物安全测试（毒性测试和内毒素测试）、流速测试、水压测试、多次灭菌测试、可提取物测试、颗粒物释放测试和纤维脱落测试等。本指南所述的过滤工艺验证是指针具体的待过滤介质，结合特定的工艺条件而实施的验证过程。 十. 细菌截留试验条件选择 传闻版：应尽可能地将挑战微生物在药品中直接培养进行挑战，如果使用替代溶液进行试验需要提供合理的数据。对于具有相同组分而只有浓度不同的同一族产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证，替代性地接受中间的浓度。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。应对实际生产的过滤工艺进行一次彻底评估，以便为微生物截留试验条件的确定提供依据。 征求意见稿：应尽可能将挑战微生物在药品中直接培养。如果使用替代溶液进行试验，需要提供合理的解释。对于同一族产品，即具有相同组分而不同浓度的产品，可以用挑战极限浓度的方法进行验证。过滤温度、过滤时间、过滤批量和压差或流速会影响细菌截留试验的结果。 十一. 可提取试验条件确定 传闻版：可提取物试验应使用灭菌后的全工艺尺寸过滤器来完成。 征求意见稿：可提取物试验应使用灭菌后的滤器来完成。 十二. 可提取物和浸出物的测试 传闻版：可提取物和浸出物的测试，应包括非挥发性、半挥发性和高挥发性有机化合物的分析，如果有必要也需要进行微量轻、重金属的分析。分析方法可包括非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）以及电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。 征求意见稿：可提取物和浸出物的检测方法包括定量和定性两类。如非挥发性残留物（NVR）、紫外光谱、反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、傅立叶变换红外光谱法（FTIR）、气相色谱-质谱(GC-MS)、液相色谱-质谱(LC-MS)、总有机碳分析（TOC）等。为了保证分析方法的可靠性，需对分析方法进行验证。选择哪几种分析方法，取决于实际的药品和生产工艺以及过滤器生产商对过滤器的充分研究。 十三. 可提取物和浸出物安全性评估 传闻版：在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径、病人个体差异等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。 征求意见稿：在完成可提取物或者浸出物试验后，应针对过滤器可提取物或浸出物的种类和含量，结合药品最终剂型中的浓度、剂量大小、给药时间、给药途径等对结果进行安全性评估，以评估可提取物和浸出物是否存在安全性风险。 十四. 化学兼容性的目的 传闻版：过滤工艺化学兼容性研究的目的是用来评估在特定工艺条件下过滤装置与料液的化学相容性，以避免可能的过滤器受损或变形，以防止料液受到浸出物或颗粒物的污染。 征求意见稿：化学兼容性试验用来评估在特定工艺条件下，过滤装置与待过滤介质的化学相容性。 十五. 化学兼容性试验检测项目 传闻版：化学兼容性试验检测项目包括：接触料液前后的对过滤器的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性检测数值的变化等。 征求意见稿：化学兼容性试验检测项目一般包括：过滤器接触待过滤介质前后的目视检查；过滤过程中流速变化；滤膜重量/厚度的变化；过滤前后起泡点等完整性测试数值的变化；滤膜拉伸强度的变化；滤膜电镜扫描确认等。应基于对滤膜和滤芯材料的充分了解，综合选择上述多种检测方法。 十六. 吸附研究 传闻版：吸附试验中采用的检测方法可以采用产品质量标准中所确定的相关检测方法,如过滤前后产品中目标成分的浓度变化是否在接受标准范围之内。 征求意见稿：删除了该内容。 十七. 产品相关完整性测试标准验证 传闻版：第二部分是在实际工艺条件下定期监测实验室产生的最低产品泡点或者最大产品扩散流的趋势，作为性能确认（PQ）的一部分。 征求意见稿：第二部分是在实际工艺条件下定期监测最低产品泡点或者最大产品扩散流的趋势，作为验证的一部分。 十八. 过滤器变更评估 传闻版：通常过滤器变更主要有两种类型：一类是过滤器材质、尺寸、类型及其制造工艺的变更；一类是过滤器供应商的变更。无论何种形式的变更都应对其进行评估以确定其对产品质量的潜在影响。对产品工艺质量方面的影响考虑因素包括但不限于过滤工艺验证内容再评估、产品的质量标准、产品稳定性研究等。应根据评估结果制定相应的措施，例如确认过滤器的兼容性实验、重新进行细菌截留能力的确认、分析过滤器可提取物或浸出物，以及产品稳定性的研究等等。变更执行后，应评估变更的执行效果，收集历史数据以确认过滤器变更的合理性。 征求意见稿：删除了该内容 十九.预冲洗 传闻版：应对安装好的除菌过滤系统进行预冲洗，以清除滤器加工或安装过程引入的颗粒及其他异物，并且减少滤器可提取物可提取物。应结合供应商提供的方法进行冲洗，冲洗方法应经过验证，在正常操作中应使用不低于经验证的最低冲洗量进行冲洗。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。 征求意见稿：为了减少滤器产生的颗粒及其他异物影响产品，可对安装好的除菌过滤系统进行必要的预冲洗。应结合供应商提供的方法进行冲洗。冲洗方法应经过验证。在正常操作时，冲洗量应不低于验证的最低冲洗量。冲洗后应采用适当方法排除冲洗液。 二十. SIP灭菌考虑因素 传闻版：在整个灭菌过程中, 滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差。 征求意见稿：在整个灭菌过程中, 滤芯上下游压差不能超过滤芯可承受的最大压差及温度。 二十一.辐照灭菌考虑的因素 传闻版：如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。如确实需要使用，则应通过验证确保滤器及其连接部件的稳定性。 征求意见稿：如果再加以蒸汽灭菌，则可能会增加可提取物水平，并有可能破坏过滤器完整性。 二十二. 呼吸器反向灭菌特殊考虑因素 传闻版：反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式不带翅片的滤芯形式。 征求意见稿：反向灭菌时建议使用带有翅片的滤芯，不建议采用直插式滤芯。 二十三. 消毒剂过滤器的完整性测试 传闻版：进入A和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，需在进行使用后，进行完整性测试。 征求意见稿：进入A级和B级洁净区的消毒剂，应经除菌过滤或采用其他适当方法除菌。如果使用过滤方法除菌，应评估消毒剂与所选择滤器材质之间的化学兼容性。滤器使用后需进行完整性测试。 二十四. 气体过滤器完整性测试 传闻版：对于过滤的气体直接接触无菌药液或无菌设备表面的，必须在每批生产结束后对其进行完整性检测。 征求意见稿：用于直接接触无菌药液或无菌设备表面的气体的过滤器，必须在每批（阶段性生产）生产结束后对其进行完整性测试。 二十五. 完整性测试标准操作规程的建立 传闻版：应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、时间和流速）、测试的气体、数据的记录、人员的培训和人员上岗资质的审核等内容。 征求意见稿：应建立完整性测试的标准操作程序，包括测试方法、测试参数的设定、润湿液体的性质和温度、润湿的操作流程（压力、时间和流速）、测试的气体、数据的记录要求等内容。 二十六. 过程记录要求 传闻版：根据生产工艺、用途、过程监控及自身特殊情况等，制定相应的滤器使用及过程记录。记录中应包含过程监控所有参数。 征求意见稿：除了过程参数，还应对滤器的关键信息进行记录（如：货号、批号和序列号，或其他唯一识别号），以利追溯。 二十七. 人员培训 传闻版：应对人员进行上岗前考核。 征求意见稿：应对人员进行理论和实际操作考核，考核合格后上岗。 二十八. 偏差 传闻版：对发生偏差的产品应进行风险评估，以确定是否存在无菌保证和细菌内毒素等相关风险。 征求意见稿：除菌过滤工艺过程发生偏差时，应进行深入的调查，以找到根本原因并采取纠偏措施。对发生偏差的产品应进行风险评估。 二十九. 重复使用定义 传闻版：以下情况都属于液体过滤器重复使用情况： （1） 批次间进行冲洗 （2） 批次间冲洗和灭菌 （3） 批次间冲洗、清洗和灭菌 （4） 间歇使用并批次烘干 征求意见稿：以下情况都属于液体过滤器重复使用情况： （1）批次间进行冲洗 （2）批次间冲洗和灭菌 （3）批次间冲洗、清洗和灭菌 三十. 重复使用评估 传闻版：风险因素包括；重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响等。 征求意见稿：风险因素包括；重复使用带来的过滤器过早堵塞、过滤器完整性缺陷、可提取物的增加、细菌的穿透、过滤器组件老化引起的性能改变、清洗方法对产品内各组分清洗的适用性、产品存在的残留（或组分经灭菌后的衍生物）对下一批次产品质量风险的影响等。 三十一. 气体过滤器特殊考虑因素 传闻版：应在气体过滤管线上合理位置安装冷凝水排放点，对于罐体呼吸用过滤器还应安装加热套以保证气体顺利通过滤芯。 征求意见稿：如有必要，应在过滤管线上的合理位置安装冷凝水排放装置。对于罐体呼吸用过滤器，应根据实际风险决定是否安装加热套，以保证气体顺利通过滤芯。 三十二. 减菌工艺验证 传闻版：应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响，减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分，通过收集相关工艺运行参数和药液取样检验结果来判断工艺的可靠性。 征求意见稿：应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响。减菌过滤工艺的验证可作为产品工艺验证的一部分。 三十三.减菌工艺日常管理 传闻版：应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的安装、系统连接、灭菌、完整性试验等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数标准，如过滤压力，过滤时间等。应根据实际工艺参数和标准操作规程的执行情况，结合产品灭菌前微生物污染水平抽样检验的结果，确定产品灭菌前的微生物污染水平符合预期。 征求意见稿：应通过验证来确认减菌过滤器不会对药液产生负面影响，验证应包括化学兼容性，可提取物/浸出物及吸附等。应建立相应的标准操作规程来规范过滤器的安装、系统连接、消毒或灭菌、完整性试验等操作；应制定减菌过滤工艺的关键工艺参数，如过滤压差，过滤时间等。 |
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