|
Okamoto等研究IDBN对受损线粒体呼吸活性降低时的作用，应用维持量(0.5～15.0nmol/mg蛋白)可逆转大脑线粒体中琥珀酸氧化(呼吸活性)的下降，高浓度时这种恢复更趋完全。Sugiyama等报告IDBN激活线粒体中ATP的生成、增加呼吸控制指数、抑制维生素C和二价铁离子诱发的非呼吸性氧耗，提示IDBN可改善大鼠脑内线粒体中ATP的产生、节省非呼吸性氧耗，增加氧的有效利用而促进线粒体功能。在还原型辅酶Ⅰ、FeCl3和ADP存在下用IDBN80μM可取得50%抑制浓度，即能抑制大脑(鼠)线粒体脂质过氧化物的产生。如以琥珀酸、谷氨酸或两者合并作为底物，则IDPN的5O%抑制浓度可分别降低为1.0，10.0，0.5μM，说明该药抑制脂质过氧化物的发生与线粒体电子传递系统的活性是密切相关，其还原和氧化2种形式都参与电子传递系统，前者起着清除自由基，抑制脂质过氧化物生成的作用。总之，IDBN通过激活电子传递系统加速ATP的生成而改善线粒体的功能障碍，并改善脑缺血时的能量代谢和脑血管病(大鼠)的神经系统功能缺陷，从而激活中枢神经系统的功能。 对脑线粒体功能激活作用 (1)对发生了脑卒中2d后的4只大鼠静注艾地苯醌10mg/kg，10min再处死，调制大脑10%匀浆，细胞部分中的艾地苯醌及其代谢物用2次薄层层析谱分离、测定，并与4只正常大鼠作比较，测定结果表明：脑卒中大鼠比正常大鼠摄取的艾地苯醌及其代谢物明显增多，艾地苯醌能良好地向脑线粒体转运。 (2)6只正常大鼠给艾地苯醌100-300mg/(kg·d)，经口给药3d后，在最后一次给药的1h后处死，将脑线粒体分离出，以谷氨酸和琥珀酸为基质，通过血氧计测定耗氧量，再从耗氧速度算出了呼吸活性和ATP合成功能，并与6只未用艾地苯醌的大鼠作对照比较，结果艾地苯醌组由促进呼吸活性、激活ATP合成功能，提高呼吸调节功能。 (3)脑线粒体膜脂质受到过氧化时会引起脑线粒体膜障碍，经添加了不同浓度的艾地苯醌（每种浓度各用5只大鼠），并与未给药的5只大鼠比较，发现艾地苯醌确由抑制脑线粒体膜障碍的作用，并能抑制脑线粒体生成过氧化脂质。 对脑能量代谢障碍的改善作用 (1)脑卒中大鼠的脑内葡萄糖利用率平均降低到正常大鼠的43%，对4只大鼠在脑卒中前用艾地苯醌30mg/（kg·d），3d，腹腔内给药者，与未给药的4只大鼠比较，结果给药组的脑卒中大鼠可改善至正常大鼠的65%，这表明脑内葡萄糖利用率得到改善。 (2)8只大鼠给艾地苯醌100mg/（kg·d），3d，经口给药，最后1次药服后1h做颈总动脉结扎造成脑缺血，并与未给药的8只大鼠比较，测定ATP、乳酸、丙酮酸，结果给药组的ATP产生的降低和乳酸的增高都得到了抑制，乳酸/丙酮酸比值也得到改善，从而改善了其脑能量代谢障碍。 对脑功能障碍的改善作用 (1)艾地苯醌（30mg/kg）×21d，po，使脑卒中大鼠（n=12-14）后遗症症状（自发运动障碍、情感障碍）得到减轻，增加剂量至100mg/kg则症状改善程度更显著。而对照组采用高泛酸钙500mg/kg，po×21d，则未见有意义的改善。另外对其饲料摄取量增加来看，也说明原先摄取量低下得到改善（P＜0.05）。 (2)艾地苯醌300mg/（kg·d）。腹腔内给药×8d，对实验性多发性脑梗死大鼠8-10只（表现记忆力明显减低者）使其从明室向暗室的移动时间明显延长，表明大鼠记得进入暗室会受到电击，脑功能记忆得到改善。 (3)脑缺血的保护作用：对脑卒中高发系大鼠2侧颈总动脉结扎时可出现痉挛而死亡，但事先给予艾地苯醌100mg/（kg·d）po×3d及给艾地苯醌30mg/（kg·d）或100mg/（kg·d）po×10d，（各组均8只大鼠）可使其存活时间明显延长（P值各<＜0.05，0.01，0.01）。然而给予对照的高泛酸钙3d，10d均无上述作用；另外对各8只小鼠置于100%co2或98%n2的缺氧状态下（一般30s或80s后死亡），事先若给予艾地苯醌20mg g，50mg/kg，100mg/kg=""><> (4)脑缺血大鼠因其乙酰胆碱合成功能降低，在预先给予艾地苯醌10mg/kg后，脑内乙酰胆碱的减少得到抑制，同时5-羟色胺的代谢产物5-羟吲哚乙酸含量降低也受抑制，提示艾地苯醌能改善脑内神经递质的代谢，使脑功能低下症状得到改善。 艾地苯醌口服后能透过血脑屏障，迅速地、均一地被全脑吸收。大脑皮质、小脑、丘脑、听神经核吸收得更好。实验还证实，脑卒中大鼠的脑吸收高于正常大鼠，且能增加脑内葡萄糖利用率。 通过薄层色谱等测定法研究IDBN的代谢，发现药物是先经过侧链氧化及β-氧化、醌环还原，然后与母药结合成氢醌衍生物或葡萄糖醛酸盐或硫酸盐结合物。口服艾地苯醌后，经1～2h达峰浓度并与所给剂量相关。在早餐前、后口服本品100mg，平均峰浓度分别为439和787ng/ml，T1/2和药时曲线下面积分为13.1h和21.7h及2795h和4158h·ng/ml。连续用药后血中药物不致蓄积。 对脑卒中后遗症患者6例（73-81a）进行药物动力学观察。早餐后30min经口服艾地苯醌30mg时，发现艾地苯醌的血药浓度最高，3.31h达血药峰（Tmax），血药峰值浓度（Cmax）为290ng/mL，T?为7.69h，24h尿中排泄率为32%，且大部分都是艾地苯醌的代谢产物。 大鼠与小鼠的急性毒性研究，用3种给药途径，即口服、皮下注射与腹腔给药时，小鼠的LD50分别为>10000，788(雄)mg/kg(雌：757mg/kg)；大鼠的LD50分别为>10000，830(雄)mg/kg(雌:886mg/kg)。给大鼠和狗每天服IDBN20、100和500mg/kg，26wk及l2mo(狗)作慢性毒性研究，最大剂量均未引起死亡。接受药物的雌鼠500mg/(kg·d)食量减少，血浆甘油三酯和钙轻微下降，无致畸、致癌、致突变作用。表明口服艾地苯醌毒副反应极为轻微。 用双盲法给179例脑血管疾病患者IDBN(30mg，tid)口服8wk，病人精神及主观症状、神经症状以及日常生活能力等障碍均有所改善；对痴呆病人同样有效。IDBN副作用少(＜4%)，仅有轻微的胃肠道反应及血清GPT，GOT轻微升高等。Takauchi给2O例脑血管病病人长期服用IDBN(90mg/d)，平均给药10mo认为IDBN将成为治疗各种老年精神神经障碍的基础药物。Iehimaru提出IDBN有抗抑郁药样作用，改善老年病人消沉的意志和自主能力。每天给IDBN90mg也能增加EEG的平均快波频率。上述研究表明IDBN作为脑代谢激活剂，在治疗脑血管疾病方面(不论病情轻重、病程长短)有明显疗效，特别对伴有行动、精神障碍尤为适合，副作用也相对较少。有报道称IDBN可以治疗由酒精引起的大脑损伤。 在治疗AD方面，IDBN的多中心随机双盲临床测试，对102个轻的或中等程度的AD型痴呆病人进行了试验。每天两次口服IDBN，每次45mg，连续4个月。最终结果表明IDBN治疗效果很好，能够明显改善记忆力、注意力、行动能力。值得注意的是服药一个月后其行为和认知能力都有所提高，接下来的时期效果就更加明显。 Hans Gutzmann在德国三个平行组内450名患有阿尔茨海默氏病类型(DAT)痴呆症轻度至中度患者中进行了前瞻、随机、双盲多中心研究。对艾地苯醌二年疗效与安全性进行了研究。患者服用安慰剂组12个月，随后继之以艾地苯醌90mg，一天三次，共计12月(n=153)或艾地苯醌90mg，一天三次，共计24月(n=148)或使用艾地苯醌120mg一天三次，共计24个月(n=149)。试验提示艾地苯醌可明显延缓疾病进展，在治疗第一年内艾地苯醌的安全度和耐受性都很好，而且与安慰剂组内的相似，同时在第二年内也没有发现变化。 在德国203名患有轻至中度阿尔茨海默病（DAT）的患者中进行的一次前瞻性、随机、双盲和平行组多中心性的研究，对使用艾地苯醌与他克林的安全及功效进行比较。每天服用360mg艾地苯醌组（n=104）和使用每天160mg的他克林组（n=99），共治疗60周。经过60周的治疗后，发现艾地苯醌组的患者中有28.8%的人，而他克林组内者则仅9.1%人仍在服药。艾地苯醌组的50%的患者在功效指数计分中显示病情好转，而他克林组则仅39.4%的患者显示好转。试验证实艾地苯醌组的患者从治疗中显示出比他克林组获得了较高的临床获益。按风险-效益比率来看，艾地苯醌优于他克林且与胆碱酶抑制剂结果相同。 Weyer G对300名患有轻度和重度阿尔茨海默病（痴呆症）(DAT)患者中对两种剂量的艾地苯醌进行了预期、随机、双盲、和安慰剂对照的多中心的研究。艾地苯醌，每天三次，一次30mg或一天二次，一次90mg，同时治疗６个月。6个月后，艾地苯醌组在统计学上显示ADAS-Noncog总数和ADAS-总分都有显著改善。一天二次，一次90mg的艾地苯醌组治疗的CGI-改善、ADAS-总分和ADAS-Noncog都显著优于安慰剂。艾地苯醌在ADAS-Noncog和CGI-改善标度上具有与剂量相关的优势。安全性结果在所有检测中都无特殊发现。本研究证实艾地苯醌在治疗DAT患者是有效和安全的。
|
|
|
