用于治疗神经疾病的软胶囊剂的制作方法

专利名称：用于治疗神经疾病的软胶囊剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗神经疾病的软胶囊剂。
背景技术：
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcol印sy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防。术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行大范围外科手术如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POS⑶的发病率超过30%。存在对介入疗法的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向力障碍和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用。手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达大范围外科手术的30-35%，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2. 5%降低至1. 5%或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30%降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退。在针对年龄>70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6%的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9. 9%的患者 在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3%有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷。在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。抗氧化剂被认为是减少由于大范围全身麻醉而引起的脑损伤的可能保护剂。各种物质一抗氧化剂和自由基清除剂一已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美国专利
6,133, 322Rustin P.等人，“Quinone derivatves for treating or preventing diseasesassociated with ironoverload，，]。在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg的艾地苯醌，并且监测脑电图和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。艾地苯醌保护培养的皮层神经元使之不发生坏死性变性。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链。对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志。艾地苯醌在每日给予5mg/kg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大的降低。在细胞培养物实验中，艾地苯醌清除了各种自由基种类。艾地苯醌还与高价态种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。己显示艾地苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。已经报道在通过大鼠基底前脑中的脑栓塞形成、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，艾地苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马和杏仁核中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，艾地苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的。本领域仍然期待有用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。

发明内容
本发明的目的是提供一种用于与艾地苯醌所能治疗的疾病相关的方法。在一个方面，本 发 明提供了一种药物组合物，其为软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含作为活性成份的艾地苯醌。根据本发明的软胶囊剂，其中所述药液中艾地苯醌的浓度为l-40%(w/w)，l-20%(w/w),优选 2-15%(w/w),优选 3-10%(w/w)。根据本发明的软胶囊剂，其中所述药液中包含1-40%(优选1_20%，优选2-15%，优选3-10%)的艾地苯醌，以及任选的药学可接受的辅料。在一个实施方案中，所述药学可接受的辅料是软胶囊剂内容物辅料。在一个实施方案中，所述药学可接受的辅料选自植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、中链酸甘油酯等)、矿物油(例如液状石蜡)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油、蜂蜡、固体石蜡、氢化植物油、植物油、司盘类(例如司盘2(Γ85)、吐温类(例如吐温2(Γ85)、卵磷脂、维生素Ε、水、聚乙二醇(例如分子量为200 20000的聚乙二醇，例如分子量为200 2000的聚乙二醇，例如分子量为20(Γ600的聚乙二醇)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其组合。根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和增塑剂。在一个实施方案中，所述增塑剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量为200^1000的聚乙二醇，例如分子量为20(Γ600的聚乙二醇)、或其组合。在一个实施方案中，所述明胶和增塑剂的重量比为I (O. 3 O. 8)，优选I (O. 35 O. 75)，优选I (O. 4 0· 7)，优选 I (O. 42 O. 58)。
根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳还包含选自下列的辅料防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳是由包括下列的材料制成的明胶、±曾塑剂、和水，以及任选的选自下列的辅料防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。在一个实施方案中，所述增塑剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、聚乙二醇(例如分子量为20(Tl000的聚乙二醇，例如分子量为20(Γ600的聚乙二醇)、或其组合。在一个实施方案中，所述明胶和增塑剂使用的重量比为1: (O. 3^0. 8)，优选I (O. 35 O. 75)，优选I (O. 4 O. 7)，优选I (O. 42 O. 58)。在一个实施方案中，所述明胶和水使用的重量比为I (0. 6 1. 5)，优选I (0. 75 L 25)，优选1:(0. 8 1. 2)。根据本发明的软胶囊剂，其中所述防腐剂与所述明胶的重量比为((Γ5) :100，优选(O 2. 5) :100，优选(O 2) :100，优选((Tl) :100，优选(0 0· 5) 100o根据本发明的软胶囊剂，其中在计算所述明胶的重量时，是以干燥的明胶为准计算的。根据本发明的软胶囊剂，其中所述增塑剂是甘油。根据本发明的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和甘油。在一个实施方案中，所述明胶和甘油的重量比为I (0. 3 O. 8)，优选I (0. 35 O. 75)，优选1:(0. 4 0· 7)，优选1:(0. 42 O. 58)。尽管该软胶囊 壳中明胶和甘油的上述重量比可以在投料时容易地通过称重一配料的操作来确定，但在形成制剂之后，即在明胶、甘油和水配成胶液，包裹药液并经干燥之后，软胶囊壳水被干燥除去而基本上不含有水而只含有甘油和明胶以及任选的少许其它辅料例如防腐剂和着色剂。在此软胶囊药剂成品的情况下，构成软胶囊壳的明胶和甘油二者的量还可通过其它方法来确定，例如通过化学分析法、色谱分析法等来确定。特别是，由于防腐剂和着色剂等含量非常少通常少于5%，更通常少于2%，更通常少于1%，更通常少于O. 5%，更通常不需要添加此类辅料，因此在确定软胶囊剂成品的软胶囊壳中明胶和甘油二者的重量比时，可以简单地认为软胶囊壳中仅含有此二种物质。这样可以将本发明软胶囊剂的内容物挤出，保留空的软胶囊壳(必要时用例如乙醇清洗使内容物无残余)，通过化学方法或者色谱方法测定软胶囊壳的组成特别是测定甘油在该软胶囊壳中的量。一种用于测定甘油的典型化学方法例如可参照中国药典2005年版二部68页“甘油”品种的含量测定方法使用化学滴定法进行测定。一种用于测定甘油的典型色谱方法例如可参照中国药典2005年版二部68页“甘油果糖注射液”品种的含量测定方法使用高效液相色谱法进行测定。根据本发明的软胶囊剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为15mg 150mg，例如 2011^ 10011^,例如 30mg 90mg,例如 30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。本发明另一个方面提供了制备本发明软胶囊剂的方法，其包括以下步骤(I)药液配制将艾地苯醌以及任选的药学可接受的辅料配制成药液；(2)软胶囊壳材料的配制将明胶、增塑剂、水、任选的防腐剂、任选的着色剂混合、溶解，制成软胶囊壳料液；(3)制备软胶囊剂使用滴制法或压制法，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形或椭圆形或其它软胶囊剂形状，然后干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。再进一步地，本发明再另一个方面提供了本发明药物组合物软胶囊剂在制备药物中的用途。根据本发明的用途，其中所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。在本发明中，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。优选地，神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。众所周知的是，式I化合物本身具有上述治疗用途，因此本发明药物组合物同样具有上述用途。本发明第一方面所述化合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第二方面所述药物组合物中任任一实施方案任意组合；类似地，本发明第二方面所述药物组合物中任一实施方案可以与其它方案任意组合，也可以与第一方面所述化合物中任任一实施方案任意组合；只要这些组合不相互矛盾。作为本发明软胶囊剂的活性成分艾地苯醌，其化学名为6-(10-羟基癸基)-2，3- 二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，具有以下式I所示化学结构式
权利要求
1.一种药物组合物，其为软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含作为活性成份的艾地苯醌。
2.根据权利要求1的软胶囊剂，其中所述药液中艾地苯醌的浓度为l-20%(w/w)。
3.根据权利要求1至2的软胶囊剂，其中所述药液中包含1-20%的艾地苯醌，以及任选的药学可接受的辅料。
4.根据权利要求3的软胶囊剂，所述药学可接受的辅料是软胶囊剂内容物辅料；例如，所述药学可接受的辅料选自植物油(例如大豆油、菜籽油、玉米油)、聚氧乙烯油酸甘油酯、脂肪酸甘油酯(例如硬脂酸甘油酯、软脂酸甘油酯、中链酸甘油酯等)、矿物油(例如液状石蜡)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、蓖麻油、蜂蜡、固体石蜡、氢化植物油、植物油、司盘类(例如司盘2(Γ85)、吐温类(例如吐温2(Γ85)、卵磷脂、维生素Ε、水、PEG(例如分子量为200 20000的PEG，例如分子量为200 2000的PEG，例如分子量为200 600的PEG)、甘油、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆等或其组合。
5.根据权利要求1至4的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳包含明胶和增塑剂；例如，所述增塑剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、PEG(例如分子量为20(Tl000的PEG，例如分子量为200 600的PEG)、或其组合；例如，所述明胶和增塑剂的重量比为I (O. 3 O. 8)。
6.根据权利要求1至5的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳还包含选自下列的辅料防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)。
7.根据权利要求1至6的软胶囊剂，其中所述软胶囊壳是由包括下列的材料制成的明胶、增塑剂、和水，以及任选的选自下列的辅料防腐剂(例如羟苯乙酯、羟苯甲酯)、着色剂(例如氧化铁、氧化钛)；例如，所述增塑剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、脱水山梨醇酐、PEG (例如分子量为200 1000的PEG,例如分子量为200 600的PEG)、或其组合；例如，所述明胶和增塑剂使用的重量比为1:(0. 3 O. 8);例如，所述明胶和水使用的重量比为1:(O. 6^1. 5);例如，其中所述软胶囊壳包含明胶和甘油；例如，所述明胶和甘油的重量比为1: (O. 3 O. 8)。
8.根据权利要求1至7的软胶囊剂，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量为15mg 150mg,例如 20mg 100mgJ^|^P 30mg 90mg,例如 30mg、45mg、60mg、75mg、90mg。
9.制备权利要求1至8的软胶囊剂的方法，其包括以下步骤(1)药液配制将艾地苯醌以及任选的药学可接受的辅料配制成药液；(2)软胶囊壳材料的配制将明胶、增塑剂、水、任选的防腐剂、任选的着色剂混合、溶解，制成软胶囊壳料液；(3)制备软胶囊剂使用滴制法或压制法，用软胶囊壳料液将药液密封包裹成球形或椭圆形或其它软胶囊剂形状，然后干燥以除去软胶囊壳中的水分，即得。
10.权利要求1至8的软胶囊剂在制备药物中的用途，所述药物用于下述任一方面或多方面的疾病或病症脑血管病；改善脑代谢、改善精神症状；激活脑线粒体呼吸活性、改善脑缺血的脑能量代谢、改善脑内葡萄糖利用率、使脑内ATP产生增加、抑制脑线粒体生成过氧化脂质、抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍；慢性脑血管病及脑外伤等所引起的脑功能损害；改善主观症状、语言、焦虑、抑郁、记忆减退、智能下降等精神行为障碍；促进智能；赋活脑线粒体机能，改善脑能量代谢，改善脑机能；改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症引起的情绪消沉、意识低下、情感障碍、语言障碍等；改善脑代谢、保护脑神经细胞；线粒体病；抑制血小板聚集、改善微循环；抗氧化；治疗或预防FRDA(共济失调)；治疗或预防神经障碍；以及改善与神经元损伤相关的病症。所述神经障碍是由神经外伤引起的，所述神经障碍是中风，所述神经障碍是脑脊髓炎，神经障碍与线粒体功能障碍相关，所述神经障碍与缺氧状态相关，神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征，神经障碍与由细菌 感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
全文摘要
本发明涉及用于治疗神经疾病的软胶囊剂，其包括药液以及将该药液密封的软胶囊壳，所述药液中包含活性成份。本发明药物组合物是目前唯一具有脑代谢和精神症状双重改善的药物，目前暂无直接竞争对手；并且其是脑代谢改善剂、脑神经细胞保护剂、线粒体病有效、抑制血小板聚集、改善微循环、有效的抗氧化作用、FRDA(共济失调)首选药物。本发明产品的成功开发必将对制药工业产生巨大的经济效益和社会效益。
文档编号A61P25/24GK103054830SQ201310000690
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月1日 优先权日2013年1月1日
发明者刘炜 申请人:刘炜