认识ARDS相关性纤维增生

认识ARDS相关性纤维增生

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昆明医科大学第一附属医院 重症医学科 单可记翻译 许汪斌审校

认识ARDS相关性肺纤维增生需回顾以下两点：（1）ARDS是由多种流行病学因素导致的一个疾病而并非一种综合征；（2）纤维增生是该疾病整个过程的一部分，而非单独的一部分。虽然术语-“综合征”（症状和体征的总和）被应用于ARDS的早期描述，但ARDS具有疾病过程的所有构成要素。 目前已按照“整体”水平的要求[形态学（组织学中间层）和疾病过程中的临床（生理-外层）结果的、适合发病机制（生物学核心层）的病理生理学模型]来解读ARDS临床研究。

 

纤维增生是组织防御反应（TDR）的一个组成部分，TDR是一种常规的宿主反应，在组织水平上它包括损伤与修复。 作为先天免疫的组成部分，TDR是由三个高度组织有序和整体的网络构成，这三个网络被同时激活：组织炎症（微血管渗透性增加致渗出性水肿，粘附分子表达增加和白细胞外渗，以及释放白细胞产物引起组织损伤），止血（血管内凝血和血管外纤维蛋白沉积；纤维蛋白溶解的抑制）和组织修复（天然实质细胞再生，纤维增生和细胞外基质沉积）。ARDS和多器官功能障碍时，全身炎症反应影响循环和组织细胞，驱使肺和重要器官的组织产生防御反应。全身炎症由以下先天免疫的主调节器激活：古老的核因子-κB（NF-κB）信号系统，被全身性炎症激活下丘脑垂体肾上腺（HPA）轴而下调的终产物，活化的糖皮质激素受体α（GRα）。

 

ARDS时，受影响的是肺脏独特的解剖学单位-肺叶，肺叶是肺脏可见的最小单位（约2 cm），它被结缔组织间隔所包绕。 在每个肺叶内有3-5个终末细支气管构成的肺泡（呼吸细支气管，肺泡管，肺泡囊）。 ARDS时，整个肺小叶的每个解剖组分（上皮，内皮和间质）均受累及，包括呼吸细支气管，肺泡管以及腺泡内的动脉和静脉。 在肺部，高效的气体交换需要肺泡气体和血液之间的最小弥散距离和较大的气血交换表面积（70-100 m2）。 为了这种生理目的，内皮细胞和I型肺细胞具有稀薄的细胞基质，但也使它们特别容易受到损伤。

 

ARDS的组织学标志是“弥漫性肺泡损伤“（DAD），按照时间可经典地分为两个主要阶段：渗出期（早期）和纤维增生（晚期），后者可潜在演化为纤维化。渗出期的特征为：跨肺泡毛细血管膜（ACM）的“弥漫性”损伤并导致（1）富含蛋白质和嗜中性粒细胞的炎症渗出物充填肺间质和肺泡空间形成水肿（2）血管外纤维蛋白沉积形成的透明膜覆盖于裸漏的I型肺泡上皮细胞，和（3）损伤的微血管内血栓形成使得腺泡内毛细血管密度降低。DAD的增殖期特征为部分受损的上皮和内皮细胞被替代，显著的间质细胞累积和结缔组织产物累积在肺间质，肺泡空间（通过上皮间隙）和腺泡内微血管壁（通过内皮间隙）。

 

一系列有关肺组织（活检和尸检），高分辨率CT（HRCT）扫描图像和有关炎症和纤维增生标志物的实验室检查（血液和支气管肺泡灌洗）的研究均已显示出：在整个疾病过程中渗出和纤维增生以不同比例共存。组织学上，可以看出这两个过程彼此相邻并已经详细描述。虽然基于组织学发现（成纤维细胞迁移，增殖和沉积胶原）的纤维增殖在最初时被认为是晚期事件，但现已充分证明纤维增生和胶原沉积其实早在ARDS刚出现时就已开始。这一点已被多个临床研究所支持，这些研究包括具有里程碑意义的大型尸检系列，ARDS时的HRCT发现 ，以及血浆和支气管肺泡灌洗液（BAL）中前胶原的连续测定。同样，渗出性变化也不仅仅出现在ARDS早期，而是在整个疾病过程中均有存在。

 

ARDS的发生早于（24-72小时前）来自肺部（直接）或肺外（间接）的临近的炎性介质释放进入全身循环。具有最大血管表面的器官-肺，首当其冲；受累的情况是弥散的，但也有不均一性。开始时，有成千上万的肺小叶受累，但也有成千上万的肺小叶幸免，严重的全身炎症反应导致更多和更广泛的肺组织损伤。基于肺小叶初始受累的时间，当我们观察单个受累的小叶时，到7天的进展是从渗出到纤维增生。然而，当我们观察整个肺到第7天时，我们观察处于不同进展阶段的小叶（图1）。由于在整个疾病过程中渗出和纤维增生是共存的，更精确和临床相关的方法来描述ARDS的组织学和临床进展的方法是适应（解决）和适应不良（未解决）。ARDS时“适应”和“适应不良”演进的核心驱动因素包括肺组织细胞内（核结合）NF-κB和GRα之间的关系以及循环细胞。在轻度和严重纤维增生的肺活检和组织切片上发现NF-κB的摄取要高于GRa。

 

NF-κB的驱动反应（表1）-随时间推移，在之前保留完好的小叶，伴随炎症介质的持续释放（全身炎症失调），反复地组织损伤，持续地中性粒细胞被活化，血管内和血管外发生凝血（渗出），间质细胞增殖（纤维增生），在之前已受损的小叶出现细胞外基质沉积（肺泡腔内，间质内，和血管内），导致适应不良的肺组织修复和最终纤维化。反复的内皮和上皮损伤致使肺和全身出现持续的血管通透性增加（“毛细血管渗漏”）。血管内凝血和纤维细胞内膜增殖使得可用的肺血管表面积减少（肺动脉高压和胸膜下缺血性坏死导致气胸），而肺泡内纤维蛋白（通过全身炎症激活的急性期反应）沉积通过纤维增生形式促进细胞-基质机化。回顾近期有关纤维增生反应过程中纤维化介质的研究：高水平，而非低-中度水平的炎症细胞因子使嗜中性粒细胞的吞噬作用和细胞内杀伤能力受损，促进院内细胞内和细胞外病原体生长，增加宿主对院内感染的敏感性。在没有感染的情况下，全身性炎症相关性发热是常见的（大多出现在适应不良型ARDS的第一周之后），为临床医生的诊断增加难度。

 

GRa的驱动反应（表1）- 随着时间的推移，由NF-κB驱动的炎症介质释放（调节的全身炎症）减少，并通过以下途径使得疾病康复：通过抑制中性粒细胞的增多以减轻组织损伤，恢复肺泡毛细血管膜（ACM）的完整性（减少支气管肺泡灌洗液中的总蛋白，白蛋白和嗜中性粒细胞），水肿的再吸收，表面活性物质的生成增加，凝血和纤维细胞内膜增生减少，纤维蛋白溶解恢复（肺动脉压降低），纤维增生减少和肺泡内与间质的肉芽组织消退（增加肺顺应性，减少生理死腔），嗜中性粒细胞凋亡并由促炎（经典激活）转换调节（或活化）为巨噬细胞，以消除凋亡的炎症细胞和过量积存的组织细胞。炎症的消除和组织内环境稳定的恢复是一种积极的，协调的过程，此过程可持续数到移除辅助呼吸后的数周。

 

总之，纤维增生是一种ARDS的早期事件，是NF-κB激活的组织防御反应的整个疾病过程的一部分。渗出和纤维增生共存于整个疾病过程，在ARDS早期渗出更多，晚期纤维增生更多。随时间推移，纤维增生随循环和组织细胞中定量变化的、活化的NF-κB的减少或增加有关。 最近研究显示一种潜在的指导抗纤维化治疗方法：支气管肺泡灌洗液中的III型前胶原与未解决的ARDS组织学纤维增生相关。但基于目前对ARDS病理生理的理解，在ARDS早期，即疾病开始时就以持续下调NF-κB为目标的干预性治疗应是解决该疾病的最佳机会。

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