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代谢综合征（Metabolic Syndrome）是胰岛素抵抗、高血压、肥胖症、高胰岛素血症、高瘦素血症、高尿酸血症、血脂异常等多种代谢紊乱组分在体内“聚集”的一种病理状态，可增加糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病、神经精神性疾病、甚至肿瘤等发生的风险，已成为全球公共健康主要问题。目前代谢综合征治疗一般先启动生活方式干预，继之有针对地对代谢紊乱病症组分进行药物治疗，由此可能产生药物相互作用并影响治疗效果、甚则产生毒副作用，出现药物远期疗效不佳等问题。因此，加强代谢综合征病理机制及药物干预研究凸显重要。 中药在防治代谢综合征方面优势和特色明显，引起国内外学者的持续关注和研究。安徽中医药大学、湖南中医药大学、成都中医药大学等研究团队分别通过文献分析归纳出中药复方（益气养阴活血方、健脾化湿方、补肾方等）、中成药（糖肾胶囊、脑心通胶囊、银丹心脑通软胶囊等）、单味中药（黄芪、山楂、川芎、丹参、半夏、黄连、柴胡、大黄、山药、郁金、枳实、泽泻、葛根等）等可防治代谢综合征。中医并无代谢综合征病名，据其临床表现可归属于中医“消渴”、“眩晕”、“肥满”等范畴，认为饮食失节、情志失常产生脏腑功能失调与病变。肝失疏泄，脾失健运，肾乏气化，分清泌浊失司，致湿热瘀浊诸症随之而生；湿热浊毒下注，津液代谢障碍，水湿内停，痰湿聚集，阻滞气机，蒙蔽心神。目前“从脏腑论治”、“从痰瘀论治”代谢综合征的临床报道甚多，但其中中药干预机制基础研究尚需加强。本文重点对中药干预代谢综合征基础研究进展方面进行概述。 1 中药干预代谢综合征实验研究模型 在进行中药干预代谢综合征的实验研究时，一般先建立可模拟代谢综合征临床病理特征的疾病动物模型及对应的细胞模型，继而开展中药干预研究；在明确中药有效基础上，分析并揭示其可能存在的分子作用机制。除少量模拟糖尿病或肥胖症等代谢综合征组分的转基因动物模型（如db/db小鼠、ob/ob小鼠、Zucker大鼠等）外，目前研究中更多的是采用高脂、高葡萄糖、高果糖、高盐等饮食因素诱导建立代谢综合征疾病动物模型。如本课题组建立了高果糖摄入诱导产生代谢综合征小鼠和大鼠动物模型，以此开展代谢综合征病理机制和中药干预药理研究等。目前，高果糖及其玉米糖浆已在现代食品工业中大量使用，越来越多研究证据显示，过量摄入果糖可增加代谢性疾病发生发展的风险，而果糖独特的代谢特征如生成尿酸、成脂负荷高、产生糖基化产物和活性氧簇（ROS）等，均与其诱发代谢综合征密切相关。高脂、高葡萄糖、高盐等饮食因素单独或组合也可诱发代谢综合征的某一或多个代谢紊乱病症组分。因此，不良饮食因素诱导产生的代谢综合征动物模型比相关转基因动物模型可能更符合临床疾病的发生发展过程与病理特征，而介导这些病理进程相关信号通路及关键分子也可能成为中药干预代谢综合征的潜在靶标。 2 中药干预代谢综合征机制研究 2.1 调控能量代谢相关激素、信号和分子 机体能量代谢调控信号异常是代谢综合征的重要病理基础，其中能量代谢调控激素（如胰岛素和瘦素等）、其信号转导通路（如胰岛素受体/胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇-3-激酶-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶-叉头转录因子1信号通路, IR/IRS-1/PI-3K/Akt/FoxO1等）以及糖脂代谢相关基因和蛋白（如葡萄糖转运子4，GLUT-4等）常被选择作为中药干预代谢综合征机制研究的指标。广东药学院研究团队在高浓度胰岛素诱导HepG2细胞以及含猪油和蔗糖等高热量饲料喂养大鼠模型上证实复方贞术调脂方（胶囊）可上调HepG2细胞和大鼠附睾旁与肾脏周围脂肪组织IRS-1和PI-3K蛋白表达水平，改善HepG2细胞对葡萄糖摄取能力，增强模型动物胰岛素敏感性，减轻体重并降低血脂与血糖水平。南方医科大学研究团队在高脂饮食喂养的大鼠模型上证实疏肝健脾经典方逍遥丸可上调经胰岛素刺激后动物肝脏AktSer473水平而调节血糖水平。广州中医药大学研究团队观察到益气健脾古方黄芪散可降低二型糖尿病（T2DM）大鼠血清瘦素水平，提高肝脏、骨骼肌和脂肪组织IRS-1的mRNA和蛋白表达水平，上调骨骼肌和脂肪组织GLUT-4的mRNA和蛋白表达水平，及脂肪组织过氧化物酶体增殖蛋白活化受体γ（PPAR-γ）的mRNA表达水平，从而改善机体对胰岛素和瘦素的敏感性。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）可负调控胰岛素和瘦素信号，本课题组在高果糖诱发代谢综合征的大鼠上发现其肝脏呈现PTP1B高表达和高活力，并证实疏肝解郁中药姜黄主要成分姜黄素可通过抑制肝脏PTP1B表达和活力从而有效调节胰岛素和瘦素信号转导以减轻模型动物脂肪肝新的分子作用机制。本课题组研究还发现广泛存在于多种中药的活性成分槲皮素可通过激活Akt/FoxO1通路而保护果糖代谢综合征大鼠胰岛β细胞。另有学者证实益气活血化浊复方可促进高脂高盐饲料喂养的大鼠脂肪组织PPAR-γ的mRNA表达水平；护肝清脂片可上调脂肪变性L02肝细胞PPAR-α、肉碱棕榈酰转移酶（CPT-1）、过氧化物酶酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）的基因和蛋白表达水平；SK0506提取物（绞股蓝、黄连和丹参提取物）可提高GLUT-4表达水平并增强高脂饮食喂养的大鼠脂肪组织葡萄糖摄取和糖原合成等。 2.2 调控氧化应激、炎症等信号和分子 代谢综合征复杂的病理机制及其代谢紊乱病症之间的密切联系提示各代谢紊乱病症可能存在共同生理病理途径，如：氧化应激、慢性低度炎症、线粒体/内质网应激等。针对这些共同病理途径进行深入探索研究，将会拓宽对代谢综合征发生发展过程的认识，同时有助于发现新的药物靶标。美国路易斯安那州立大学研究团队综述了22种中药干预代谢综合征的报道，发现人参提取物（人参皂苷为主要活性成分）具有抗氧化、增敏胰岛素、保护胰岛β细胞、增加基础能量消耗等作用；黄连素可降糖降脂，其作用与调节线粒体功能、刺激糖酵解、激活磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路、抑制脂肪合成和低密度脂蛋白受体（LDL-R）表达等有关；苦瓜能保护胰岛β细胞，增强胰岛素敏感性并降低氧化应激等。辽宁中医药大学研究团队发现中药复方益糖康可降低“脾虚证”代谢综合征大鼠（饲喂甘蓝、猪油脂且游泳至耐力极限，4周后饲喂高糖高脂饲料）血清肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白介素6（IL-6）水平。大连医科大学研究团队证实药食同源中药苦瓜、山楂、山药能有效增加高脂高糖高盐饲料喂养的大鼠血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低丙二醛（MDA）水平，提高抗氧化能力。本课题组在高果糖饮食诱导的代谢综合征动物模型上，发现槲皮素和芦丁可有效减轻模型大鼠肾脏氧化应激和炎症的分子作用机制；继之基于槲皮素等抗氧化作用揭示了ROS诱导硫氧还蛋白结合蛋白（TXNIP）启动核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体激活导致代谢综合征大鼠肝脏炎症和脂质沉积新的分子病理机制；证实甜菜碱通过调节肝脏X受体α（LXRα）/PPAR-α通路有效改善内质网应激而减轻代谢综合征大鼠肝脏脂肪沉积。 2.3 调控microRNAs、内源性代谢等新的分子 现代生物学、医学、药学等学科发展推进了代谢综合征的生理病理学和药理学研究。一些新的信号和分子也成为代谢综合征干预药物的潜在靶标。例如，微小核糖核酸（microRNAs）表达异常与代谢综合征发生发展的关系研究受到关注。本课题组近期研究发现姜黄素可上调果糖代谢综合征大鼠肾脏miR-206表达而下调PTP1B以改善肾小球足细胞胰岛素信号，这一效应在体外高果糖诱导足细胞模型上也获得证实。紫檀茋则抑制miR-377表达从而有效减轻果糖代谢综合征大鼠肾小球足细胞和体外足细胞模型氧化应激和炎症。辽宁中医药大学研究团队在中药复方益糖康干预代谢综合征研究中引入代谢组学，从中发现了一系列内源性小分子可作为病理分型和潜在的药物靶标；提示在代谢综合征病理及中药干预研究中引入生物学新思路新方法等，将有助于认识代谢综合征的发生发展，从中发现中药干预代谢综合征新的靶标。 3 中药保护代谢综合征组织器官损伤的机制研究 众多研究证实代谢综合征患者和模型动物呈现出肥胖症、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症等代谢紊乱病症，极易诱发组织和器官的损伤。本课题组也观察到长期高果糖摄入可诱导动物（大鼠和小鼠）产生上述基础代谢紊乱病症，继而引发动物肝脏和肾脏损伤。这可能与代谢综合征共同生理病理途径如氧化应激和炎症持续发生有关，增加了组织和器官损伤风险。本课题组在高果糖饮食诱导代谢综合征动物模型上，发现中医临床常用于治疗湿热的经典名方四妙丸可上调肾脏去乙酰化酶Sirt1表达，抑制核转录因子kappa B（NF-κB）炎症通路及NLRP3炎症小体激活，以保护模型动物肾小球损伤；另一温阳化气、利湿行水经典名方五苓散则可抑制肾脏Toll样受体4/髓细胞分化因子88（TLR4/MyD88）炎症信号通路及NLRP3炎症小体活化而有效改善模型动物肾脏炎症和损伤。姜黄素可逆转高果糖饮食所诱导大鼠肾脏一氧化氮/Janus激酶2/信号转导和转录活化蛋白3（NO/JAK2/STAT3）通路异常而减轻模型动物肾脏内皮细胞损伤。桑色素可能通过调控神经鞘氨醇激酶1/1-磷酸神经鞘氨醇/1-磷酸神经鞘氨醇受体1/3（SphK1/S1P/S1PR1/3）轴而抑制果糖代谢综合征大鼠肝脏NF-κB炎症信号通路及降低血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平，发挥其肝保护作用。浙江中医药大学研究团队也观察到高糖高脂饲料喂养的大鼠肾脏损伤，复方黄芪首乌合剂则逆转肾组织氧化应激，减轻代谢综合征早期肾损伤。另外，活血化瘀中成药复方丹参滴丸可降低氧化应激，改善高脂饲料喂养的大鼠上气道肌肉内微循环障碍和肌纤维结构病变等。这些研究结果表明，中药复方可有效减轻代谢综合征动物组织器官损伤，为其临床有效应用提供实验基础。 4 中药通过降尿酸途径干预代谢综合征的研究 除糖脂代谢紊乱外，近年来临床和实验研究证据表明高尿酸血症也是代谢综合征的重要组分，可能参与其它代谢紊乱病症组分的发生和发展。果糖独特代谢途径可产生高水平尿酸。本课题组在果糖代谢综合征动物模型上也观察到高尿酸血症病理特征和肾脏尿酸转运蛋白异常表达等，并证实四妙丸、五苓散、槲皮素与芦丁及紫檀茋等可有效降低该模型动物血清尿酸水平，并调节肾脏尿酸转运相关蛋白表达等，这与其改善代谢综合征减轻脏损伤一致，提示降尿酸可成为有效治疗代谢综合征的策略。 5 中药干预代谢综合征的中枢调控效应研究 中枢神经系统（CNS）可调控机体能量代谢，有必要拓展研究代谢综合征相关CNS损害以及中药作用机制。本课题组发现慢性应激所诱导的抑郁症动物具有糖耐量受损的病理特征，这与临床观察到的结果一致，表明抑郁症共患T2DM及代谢综合征的风险升高；进一步研究发现在慢性应激状态下中枢神经内分泌系统功能紊乱可引起下丘脑弓状核神经肽表达和胰岛素信号转导等异常，这可能参与了介导抑郁症模型动物糖耐量受损的病理过程；补肾壮阳中药淫羊藿主要成分淫羊藿苷具有抗抑郁作用，并有效逆转上述模型动物下丘脑功能紊乱与胰岛素信号转导异常，从而改善糖耐量受损。同时，本课题组还观察到果糖代谢综合征大鼠下丘脑AMPK激活和TXNIP过表达、谷氨酸-谷氨酰胺循环功能异常、TLR4/NF-κB信号和NLRP3炎症小体激活、及组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）高表达等，这些效应可能参与了下丘脑星形胶质细胞增生产生炎症，从而损害神经细胞使胰岛素信号转导障碍等过程。甜菜碱可能抑制TLR4/NF-κB信号通路和HDAC3表达以保护果糖代谢综合征大鼠下丘脑神经结构和功能；槲皮素则降低下丘脑AMPK激活和TXNIP表达，抑制NF-κB/NLRP3炎症小体激活，改善谷氨酸-谷氨酰胺循环功能，以逆转神经细胞炎症损害，恢复下丘脑胰岛素信号正常转导。这些中枢调控效应将可能有助于阐明部分中药改善代谢综合征新的作用途径。近期研究还涉及到趋化因子FKN及其受体CX3CR1介导果糖代谢综合征大鼠中枢神经炎症新机制以及姜黄素的逆转作用。 6 展望 代谢综合征病因病机复杂，各代谢紊乱病症组分之间影响密切关联，并累及重要组织和器官损伤。由此，在中医药理论指导下，中医临床研究更需要综合分析与评估中药对代谢综合征所有代谢紊乱病症组分以及这些危险因素所引起的心血管疾病、组织和器官损伤等终点事件的治疗效果，在此基础上，深入开展其基础性、前沿性、学科交叉性研究，以期发现中药干预代谢综合征新的途径与潜在靶标，揭示中药干预代谢综合征的内在机制，科学凸显中药作用特点等，对中药有效防治代谢综合征具有重要战略意义，也为代谢综合征防治策略的制定及中药新药的研制奠定基础。 |
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