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今天是第1677期日报。 今天日报的头条，我们特别报道香港浸会大学、上海交通大学附属第六人民医院贾伟教授、北京大学姜长涛教授、上海交通大学附属第六人民医院贾伟平教授与团队在国际著名学术期刊 Cell Metabolism 上发表的最新研究，揭示了猪体内富含的猪胆酸对血糖的高效调控作用，及其背后的生物学机制。我们特别附上对该研究共同通讯作者贾伟教授的专访，以飨读者。 贾伟+姜长涛+贾伟平：猪为何不得糖尿病？一类特殊的胆汁酸能强力控糖Cell Metabolism[IF:21.567] ① 猪胆酸（HCA）类胆汁酸占猪血清总胆汁酸的76%，在人和小鼠中只占2-4%，HCA与空腹血糖呈强负相关性；② 在猪和2种糖尿病模型小鼠中，HCA促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善糖稳态；③ 体外和小鼠模型实验表明，HCA作用于肠内分泌L细胞，通过激活膜受体TGR5信号并抑制核受体FXR信号，上调胰高血糖素原基因表达，促进GLP-1的生成和分泌，且HCA上调GLP-1的作用有剂量依赖性；④ 在临床队列中，血清HCA浓度降低与糖尿病和血糖标志物升高相关。 Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism 【主编评语】胆汁酸（BA）与脂肪和胆固醇的吸收和代谢密切相关，也是代谢调控中重要的信号分子，比如BA可通过作用于其膜受体TGR5和核受体FXR，调控促进胰岛素分泌的GLP-1的生成和分泌。然而不同动物中，BA谱的组成可能存在很大差异，例如猪胆酸（HCA）是猪的主要BA，但在人和鼠体内含量很低。有意思的是，猪对饮食诱导的T2DM有很强的抵抗力。那么，成天吃催肥饲料的猪为何不易得糖尿病？这种代谢上的优势是否与猪体内富含的HCA有关呢？Cell Metabolism最新发表了上海交通大学附属第六人民医院贾伟团队和贾伟平团队与北京大学姜长涛团队的合作研究，对这一问题进行了回答。他们发现，HCA能通过一种独特的信号机制，同时激活TGR5和抑制FXR信号，来促进肠内分泌细胞产生和分泌GLP-1，从而控制血糖。对临床样本的分析也表明，血清HCA与糖尿病和血糖水平呈负相关。这些发现对于研究胆汁酸对血糖的调控作用和机制，以及研发新型的糖尿病药物，具有重要价值。（@mildbreeze） 问：祝贺贾老师和团队在 Cell Metabolism 发表这项重磅研究！这项工作回答了一个非常有意思的生物学问题——猪为什么不易得糖尿病。可否请您简单介绍一下这项研究的背景由来，以及团队成员和大家在这项研究中的分工？ 生活中我们会观察到，猪有着很“糟糕”的生活方式——放开嘴吃不运动，除了吃就是睡。但它们不得糖尿病。在猪的实验模型中，仅仅通过饮食诱导是无法构建猪的糖尿病模型的，一般都要合并用链脲佐菌素或者四氧嘧啶去破坏胰岛 β 细胞才能出现血糖升高，而低血糖症是仔猪的常见疾病。所以，我们一直很想知道猪为什么有如此“强健”的血糖调控机制。 我们设计了一系列的实验，在对正常、肥胖、和糖尿病患者的血清样本进行代谢物比较中发现，我们平时忽视的一类 6α 位羟基的胆汁酸，在肥胖和糖尿病人里的水平显著性降低。有意思的是，这恰恰是猪体内含量极高的一类胆汁酸（占血清总胆汁酸的 76%），而这类胆汁酸在人和小鼠中含量都很低（占 2~4%）。 由此引发了我们的猜想——或许正是这类猪胆酸使得猪能够有效调控和平衡糖代谢，抵抗糖尿病。于是我们用一种化合物阻碍猪肝脏产生猪胆酸，结果发现随着猪胆酸水平下降，猪很快就出现高血糖。我们在采用的两种糖尿病小鼠模型中，都观察到了猪胆酸对于糖尿病的显著治疗效果，而这种效果是跟动物体内 GLP-1 水平的升高是有关的。 后续我们又开展了一系列的分子机制研究，发现猪胆酸能有效促进肠内分泌细胞生成和分泌 GLP-1，而这个作用是通过同时激动 TGR5 和拮抗 FXR 的双重作用来达到的。 在这项研究中，北京大学的姜长涛团队在动物模型和机制研究中提供了重要的支持。上海交通大学附属第六人民医院内分泌科有资源丰富的临床样本库，贾伟平主任和我们团队长期合作，在我们糖尿病研究尤其是临床样本的选择和使用上，提供了资源保障和技术支撑。此外，香港浸会大学、南京鼓楼医院、中国农业大学、四川大学等多个实验室对本研究给予了支持与协助。 问：您们这项研究表明，猪胆酸通过一种独特的信号机制，促进肠内分泌细胞生成和分泌 GLP-1，从而改善血糖调控。您觉得这项研究中最重要/有意思的突破和发现有哪些？对糖尿病的治疗和药物研发有哪些启示？ 首先，这项工作发现了一类内源性的（我们体内自有的）、能高效调控血糖稳态的代谢物 – 猪胆酸（HCAs），这类胆汁酸因为在人体内含量较低而被人们所忽视。这类物质在猪体内有着极高的含量，充当着抵抗糖尿病的重要角色。 有意思的是，早在 400 多年前明代的李时珍在《本草纲目》中已经记载了猪胆有治疗消渴症的作用。我们的发现再一次显示了，古代中医药典籍是新药发现的取之不尽的宝藏，采用合理的分子机制设计以及现代化的研究手段进行系统性的挖掘和研究，可能会给我们带来不断的惊喜。 其次，我们发现了这类具有 6α 羟基的胆汁酸对于胆汁酸受体的独特效果，它能同时激动膜受体 TGR5，拮抗核受体 FXR，达到升高 GLP-1 水平的作用。在研究中我们发现，普通胆汁酸其实也能在中低浓度（25uM 以下）具有一定的促进 GLP-1 分泌的效果。HCAs 特殊在于它促 GLP-1 的剂量依赖性，即当浓度达到 50uM 时，普通胆汁酸的促 GLP-1 功能下降，而 HCAs 随剂量上升其效果持续增加，直至达到药理作用水平。 这一差异的原因就在于 HCAs 能够同时激动 TGR5 和拮抗 FXR。其他胆汁酸往往只对单个受体有作用，或同时激动了 TGR5 和 FXR，当它们浓度较高时，GLP-1 的分泌反而会被抑制。由于浓度窗口太窄，绝大部分胆汁酸的成药价值不高，而 HCAs 正是在这方面体现出了优势。 此外，HCAs 的作用靶点是肠道。但由于是肠肝循环，这类物质在血里浓度很低，在肠道的浓度很大，可以达到药用浓度。评价这一类以肠道为靶点的药用分子的活性，不能以血药浓度的高低来衡量，而这是对我们传统的药理评价方式（如药物代谢动力学、生物等效、ADME）的一个挑战。 问：胆汁酸是机体代谢的一个重要调控因素。您和团队近期在 Protein & Cell 上发表的综述*中提出，胆汁酸的合成途径（经典途径 vs 替代途径）可能在代谢性疾病中发挥关键作用。可否请您对此展开讲讲？ *综述参见（https://www./papers/read/1058577263） 正如我们综述中所描述的，胆汁酸在肝脏中的合成主要分为两条途径，最终产生的胆汁酸可大体分为：主要由“经典途径”生成的 12 羟胆汁酸，以及由“替代途径”生成的非 12 羟胆汁酸。其中，HCAs 就是非 12 羟胆汁酸的一部分。 替代途径产生的非 12 羟胆汁酸存在着物种差异，如在啮齿类动物中以鼠胆酸 MCA 为主，在熊中以熊胆酸 UDCA 为主，而在猪中以猪胆酸 HCA 为主。 在人体内，HCA 和 HDCA（猪去氧胆酸）合成的前体都是由替代途径代谢产生的胆汁酸，主要由肝脏 CYP3A4 酶参与对底物进行 6α 位羟基化，将 TLCA（牛磺石胆酸）和 LCA（石胆酸）转化为 HDCA，将 CDCA（鹅去氧胆酸）转化为 HCA。 当非 12 羟胆汁酸的比例上升，关键限速酶 CYP7B1 高表达，机体的代谢状态较好。在糖尿病和非酒精性脂肪肝疾病患者中，肝脏 CYP7B1 表达降低；当肥胖伴随 2 型糖尿病（T2DM）患者进行代谢手术后，血清非 12 羟胆汁酸水平会显著升高。我们研究中大量的临床样本也证实，在糖尿病和脂肪肝患者体内，猪胆酸水平显著下降，与临床血糖、胰岛素、脂质相关的指标有着强相关性。 所以，以 CDCA、HCAs 为代表的非 12 羟胆汁酸，是决定葡萄糖和脂代谢稳态的关键因素，这些 BA 最终调节肥胖、T2DM、NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）、NASH（非酒精性脂肪肝炎）、肝癌等疾病的发生和发展。 在我们综述中还提及了，非 12 羟胆汁酸的水平可以通过饮食补充、肝脏代谢、菌群进行调控，这将是未来针对胆汁酸替代途径进行代谢性疾病干预的研究方向。 问：这项研究表明，前期糖尿病和糖尿病患者的血清猪胆酸水平是显著降低的，您觉得造成这一现象的原因可能有哪些？人体内的猪胆酸水平可能受哪些因素的调控？ 人体内 HCA 降低可能有以下两种原因。 一种原因是糖尿病中替代途径的胆汁酸合成能力下降（代谢性疾病中 CYP7B1 的酶表达下降），CDCA 生产的减少可能导致由 CDCA 转化为 HCA 的水平也随之减少。 另一个可能原因，是与 HCAs 在代谢性疾病中很容易发生二相代谢的硫酸化以及葡萄糖醛酸化有关，被硫酸化或葡萄醛醛酸化的胆酸主要通过尿液排出体外（极少通过肠道排泄）。 问：您课题组在肠道菌群与胆汁酸的研究方面取得了很多重要成果，您去年在《肠·道》演讲中还特别分享了对菌群、胆汁酸与肝癌的研究和见解（点此查看）。这篇论文中没有重点研究肠道菌群，您们后续是否有这方面的研究计划？可否请您也谈谈您课题组未来的研究方向？ 有的，这正是我们目前研究的重点。 有文献报道采用体外或者大鼠实验，证实肠道菌参与 HCAs 的合成和代谢。在大鼠中，鼠胆酸 αMCA 和 βMCA（6β 位羟基胆汁酸）可以被特定的菌种异构化，这种革兰氏阳性菌被命名为 HDCA-1，在转化的过程中需要 Ruminococcus productus 同时存在，以及必要的生长因子。也有文献报道，肝脏中的石胆酸 LCA 先通过肝酶转化为 muroCA，再进一步在肠道内被菌群异构化最终产生 HDCA。 从肠道菌群功能和胆汁酸结构分析，肠道菌群可能参与多步 HCA 和 HDCA 的代谢。我们的研究也发现了肠道菌转化的依据。我们也希望，针对肠道菌的研究能发现一些动物体内的菌株，具有代谢产生 HCA 或 HDCA 的功能活性，从而具有治疗糖尿病的潜在价值。 （采访完，以下是今天日报的其他内容） 郑钜圣+陈裕明：分析9000中国人，鉴定影响糖尿病风险的核心菌群特征Diabetes Care[IF:16.019] ① 纳入3个中国队列逾9000人，用可解释的机器学习框架鉴定出T2D相关核心菌群特征，基于菌群多样性+13个分类群构建菌群风险评分（MRS）；② MRS与T2D显著正相关，在3个队列中，MRS每升高1分，T2D风险升高28%、23%和12%；③ MRS与未来的血糖增高正相关，并与多种肠道菌群衍生的血液代谢物负相关；④ 小鼠粪菌移植试验证明高MRS菌群可引起血糖升高；⑤ MRS与基线BMI和躯干/四肢的脂肪比值正相关、与臀围和饮茶负相关，体脂分布与MRS共同影响T2D风险。 Interpretable Machine Learning Framework Reveals Robust Gut Microbiome Features Associated With Type 2 Diabetes 【主编评语】西湖大学郑钜圣、中山大学陈裕明与团队近期在Diabetes Care发表一项重要研究，纳入3个中国队列（1个发现队列+2个验证队列），通过可解释的机器学习方法，鉴定出与2型糖尿病（T2D）显著相关的核心肠道菌群特征，并基于该特征构建了与T2D风险显著相关的菌群风险评分（MRS）。研究进一步探究了MRS与未来血糖升高之间的潜在因果关系，并鉴定了与其相关的血液代谢物、肥胖和饮食因素。这些发现提示，该菌群特征或可作为T2D的诊断和治疗干预靶点，对于研究肠道菌群与T2D的关系以及开发新疗法具有重要意义。（@mildbreeze） 国内团队：HMPA调控肠道菌群的碳源利用以治疗2型糖尿病British Journal of Pharmacology[IF:7.73] ① HMPA在2型糖尿病大鼠中有良好的疗效及安全性，通过调节肠道菌群组成以发挥降血糖作用；② HMPA可增加肠道中的短链脂肪酸，降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达并增加结肠组织的粘液层厚度；③ 鉴定出HMPA的靶蛋白为氮代谢全局转录调节因子（GlnR）；④ HMPA促进了肠道菌群对不常被利用的碳源（如麦芽糖、淀粉、甘露糖、山梨糖醇和纤维二糖）的利用；⑤ 将HMPA与长双歧杆菌或抗性淀粉联用，可提高对2型糖尿病的治疗效果。 Potential T2DM drug HMPA promotes short‐chain fatty acid production by improving carbon catabolite repression effect of gut microbiota 【主编评语】前期研究表明，HMPA是一种潜在的2型糖尿病治疗药物。南开大学的孙涛团队、杨诚团队及天津第三中心医院的Wenqing Gao团队在British Journal of Pharmacology上发表的一项最新研究，发现HMPA可靶向GlnR以改善碳分解代谢物抑制效应，促进肠道菌群对麦芽糖、淀粉等非优选碳源的利用，从而调控肠道菌群组成，并增加短链脂肪酸的产生，最终对大鼠的2型糖尿病起到治疗效果。（@szx） Cell子刊：脂肪肝的菌群疗法——机遇和挑战 （综述）Cell Metabolism[IF:21.567] ① 肠道菌群失调与非酒精性脂肪肝（NAFLD）有关，肠道菌群有潜力作为NAFLD的监测、治疗靶点；② 基于肠道菌群的NAFLD疗法可以关注：对肠道屏障和内毒素的调节、对肠道菌群的调控、粪菌移植、调节肠道菌群代谢、采用后生元/小分子抑制剂/工程菌干预、及利用胆汁酸-肠道菌群的互作等；③ 可用膳食-肠道菌群互作为杠杆，对NAFLD患者进行个性化膳食指导；④ 个体对治疗措施的反应不一，针对NAFLD的菌群干预疗法尚处于临床2期或3期研究阶段。 Current Concepts, Opportunities, and Challenges of Gut Microbiome-Based Personalized Medicine in Nonalcoholic Fatty Liver Disease 【主编评语】发表在Cell Metabolism上的综述性文章。文章综述了现有关于肠肝轴对于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的干预，以及可能基于肠道菌群治疗NAFLD的可能性靶点和措施。或许，肠道菌群也可以作为NAFLD的生物标志物，助力其无损检测。但是，目前现有的研究仍不充分，肠道菌群-NAFLD的相互作用机制、涉及的代谢物和代谢通路、菌群marker等还未明确。膳食-肠道菌群互作杠杆、靶点菌群干预、前瞻性人群研究和临床前实验模型相结合等或可助力相关研究发展。（@兵兵） Science子刊：甘氨酸通过多重机制，改善脂肪肝Science Translational Medicine[IF:16.304] ① 在非酒精性脂肪性肝病的人和小鼠肝脏中，甘氨酸合成基因AGXT1受到抑制；② Agxt1缺失或限制甘氨酸摄入，使小鼠线粒体脂肪酸氧化（FAO）受到抑制，炎症增强，进而加剧饮食引起的高脂血症和脂肪性肝炎的恶化；③ 含甘氨酸的三肽DT-109可改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）小鼠的机体组成，降低血液中的葡萄糖、脂质、转氨酶、促炎细胞因子等；④ DT-109可降低NASH小鼠中显著升高的梭菌，并改善FAO，降低肝脏炎症、纤维化和脂毒性并促进GSH合成。 Glycine-based treatment ameliorates NAFLD by modulating fatty acid oxidation, glutathione synthesis, and the gut microbiome 【主编评语】世界范围内，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病率逐渐攀升。据报道，NAFLD患者的甘氨酸水平较低，但甘氨酸减少的原因、其作为致病因素的作用及其治疗潜力仍不清楚。发表在Science Translational Medicine上的一项研究发现，低水平的氨基酸——甘氨酸或与NAFLD的发生直接相关，甘氨酸通过调节脂肪氧化作用、血液代谢物水平、肠道菌群组成及谷胱甘肽（GSH）合成等，从而显著缓解实验小鼠的非酒精性脂肪肝的病症。揭示机体甘氨酸的水平与NAFLD发生之间更进一步的分子关联，为开发治疗该病的潜在疗法提供新的思路和研究基础。（@EADGBE） Nature子刊：肠道激素FGF15/19抑制肝脏脂肪生成的表观遗传机制Nature Communications[IF:12.121] ① 在进食后期，FGF15/19和被其活化的小异源二聚体伴侣受体（SHP），能抑制肝脏中的Fasn（脂肪酸合酶）等生脂基因的表达；② 机制上，FGF15/19诱导SHP磷酸化，促进SHP活化，活化的SHP招募DNA甲基化转移酶3a（DNMT3A）至生脂基因，通过促进DNA甲基化，在表观遗传层面抑制其基因表达；③ 在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者和肥胖小鼠中，生脂基因与SHP和DNMT3A的结合减少，其DNA甲基化水平降低，伴随基因表达水平升高。 Intestinal FGF15/19 physiologically repress hepatic lipogenesis in the late fed-state by activating SHP and DNMT3A 【主编评语】FGF15/19（小鼠的FGF15，对应人类的FGF19）是胆汁酸诱导的进食后期的肠道激素，其作用是降低肝脏的脂肪生成，促进从进食向禁食状态的代谢转化。Nature Communications近期发表的一项研究发现，FGF15/19通过活化其下游的核受体SHP，进而招募DNA甲基化转移酶DNMT3A至Fasn等生脂基因位点，通过表观遗传机制来抑制肝脂生成，而这一机制可能在脂肪肝和肥胖者中受损。这些发现或为防治相关代谢疾病，带来新启示。（@mildbreeze） Lancet子刊：改善大脑的胰岛素作用，防治代谢和认知疾病（综述）The Lancet Diabetes and Endocrinology[IF:25.34] ① 胰岛素可作用于中枢神经系统来调节行为和系统代谢；② 增强中枢胰岛素作用可调节外周代谢、增强全身胰岛素敏感性并抑制内源性葡萄糖生成；③ 中枢胰岛素通过降低美味食物诱惑和增强认知控制来减少食物摄入；④ 动物模型中，胰岛素可调节由多巴胺系统驱动的中脑边缘奖励神经回路，而肥胖者中此机制受损，从而可能增加2型糖尿病和相关疾病的风险；⑤ 改善大脑的胰岛素抵抗，或是防治代谢和认知疾病的新思路。 Central nervous pathways of insulin action in the control of metabolism and food intake 【主编评语】胰岛素信号不仅影响机体代谢，也对大脑健康至关重要，糖尿病患者发生认知障碍和痴呆的风险增加。The Lancet Diabetes and Endocrinology近期发表的综述，介绍了胰岛素在大脑中的作用机制，及其对认知功能和外周代谢的影响，表明改善大脑中的胰岛素抵抗，可能是治疗和预防多种慢性疾病的新思路。（@mildbreeze） 多喝水能预防和缓解代谢综合征？JCI insight[IF:6.205] ① 小鼠口服果糖、葡萄糖（在体内可被代谢为果糖）或高果糖玉米糖浆，经果糖激酶的果糖代谢作用，引起升压素水平升高；② 通过补水来抑制升压素，能预防和缓解果糖诱导的小鼠代谢综合征；③ 升压素通过活化其受体V1b促进代谢综合征，敲除V1b可抑制果糖的小鼠代谢综合征，而敲除V1a（升压素的另一个代谢调控受体）会恶化小鼠的代谢表型；④ 果糖可升高肝脏的V1b表达、降低V1a表达，肝脏中的V1b通过促进果糖激酶表达和果糖代谢，驱动代谢综合征。 Vasopressin mediates fructose-induced metabolic syndrome by activating the V1b receptor 【主编评语】肥胖通常伴随血液中的血管升压素（又称“抗利尿激素”“升压素”“加压素”）水平升高，这种激素的主要作用是通过尿液浓缩促进水分的重新吸收。值得注意的是，脂肪也是机体代谢产生水的一个来源，而且有研究表明，促进肝脏脂肪生成的果糖也能刺激升压素水平升高。因此有假说认为，升压素可能在果糖诱导的脂肪积累和代谢综合征中，发挥介导作用。JCI insight近期发表的一项小鼠研究对这一假说进行了检验，表明果糖摄入可引起升压素水平升高，而补充水分能预防和减轻果糖引起的代谢综合征。进一步研究显示，升压素可能通过活化其在肝脏内表达的受体V1b，促进果糖代谢，驱动代谢综合征。适当的增加水分摄入，是否有助于预防和治疗代谢综合征，还有待于临床验证。（@mildbreeze） 热平衡有助于小鼠对肠道疾病的耐受性PNAS[IF:9.412] ① 相比于亚热平衡（22°C）小鼠，热平衡（30°C）小鼠具有肠道疾病的耐受性，降低非感染性和感染性大肠杆菌感染的严重性；② 热平衡小鼠结肠菌群明显不同，对肠上皮损伤引起的菌群扰动具有弹性，但菌群移植并不足以诱导亚热平衡小鼠产生肠道疾病耐受性；③ 肠损伤诱导结肠细胞的转录重编程，维持一个缺氧的生态位来预防菌群失调和组织损伤；④ 产热脂肪的肾上腺素能药物激活和内在的肾上腺素信号，均可调控结肠细胞基因表达和肠道疾病耐受性。 A thermogenic fat-epithelium cell axis regulates intestinal disease tolerance 【主编评语】疾病耐受性是指组织在不降低宿主适应性的情况下，抵抗刺激所造成损伤的能力，与组织、环境条件和生理状态有关。疾病耐受性是一种已知的宿主防御策略，保护组织免受病原体或免疫系统导致的损伤，但其在非感染性疾病中的作用尚不清楚。PNAS近期发表的文章，发现处于热平衡的小鼠具有对肠道疾病的耐受性。肠损伤中，产热脂肪的肾上腺素信号调控结肠细胞基因表达，从而预防菌群失调和组织损伤，产生肠道疾病的耐受性。同时表明疾病的耐受性对代谢的要求较高，依赖于宿主的能量状态。（@爱的抉择） |
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