|
郑冰峰,陈泽旭,郑琦,等.胆囊切除术后胆汁酸代谢及其诱发结直肠癌机制的研究进展［J］.中华消化外科杂志,2020,19(5):559-562. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200419-00264. Zheng Bingfeng, Chen Zexu, Zheng Qi, et al. Research advances in bile acid metabolism after cholecystectomy and its mechanism of inducing colorectal cancer［J］. Chin J Dig Surg,2020,19(5):559-562. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20200419-00264. 刘建生教授 郑冰峰 陈泽旭 郑琦 刘建生 通信作者：刘建生 山西医科大学第一医院肝胆外科，太原 胆囊疾病；结直肠肿瘤；胆囊切除术；胆汁酸；脱氧胆酸；机制 目前胆囊切除术是外科治疗胆囊疾病最主要的方法，其可能对患者远期预后造成影响和危害，如胆囊切除术后患者发生机体消化功能紊乱、肿瘤等相关并发症［1-4］。1974年Hoare［5］提出胆囊切除术后容易发生结直肠癌，然而目前胆囊切除术后诱发结直肠癌的确切机制仍未明确。1989年Berr等［6］指出胆囊切除术引起胆汁酸代谢发生改变，特别是脱氧胆酸被证实可促进多种胃肠道恶性肿瘤的发展［7］。 1 胆囊切除术与结直肠癌 目前众多学者通过病例对照研究、前瞻性及回顾性队列研究、动物实验研究等对胆囊切除术与结直肠癌的关系及其机制进行深入探讨。一项美国的病例对照研究结果显示：胆囊切除术与消化道肿瘤风险增加有关［8］。一项Meta分析结果显示：西方国家胆囊切除术可增加结直肠癌发病风险，在女性患者中胆囊切除术与结直肠癌发生呈正相关关系［9］。也有学者提出胆囊切除术与结肠癌发生相关，与直肠癌发生无关，且胆囊切除术与升结肠癌发生呈正相关关系［10］。Coats与Shimi［11］的研究结果显示：尚无明确证据证明胆囊切除术与升结肠癌的相关性。综上，目前的研究结果尚不完全统一，可能是由研究方法不同所致，但多数学者认为：胆囊切除术可增加结直肠癌发生的危险性，且认同次级胆汁酸学说在胆囊切除术诱发结直肠癌发生的机制中占主要地位［12］。 2 胆囊切除术对胆汁酸代谢的影响 正常情况下，胆囊能控制胆汁流入肠道的速度、流量及胆汁酸的肠肝循环，对调节生理稳态起着关键作用［13］。然而，胆囊切除术后胆汁酸进入肠道的节律性被改变，进而导致其发生代谢紊乱。 正常胆汁酸池是肠肝循环中胆汁酸的总量，约为3 g，由50%胆酸，30%鹅脱氧胆酸，20%脱氧胆酸和极微量的其他胆汁酸组成。有研究结果显示：小鼠和试验者禁食期间，胆囊切除术会增加胆汁酸的肠肝循环率［14-15］。还有研究结果显示：行胆囊切除术患者术后3个月胆汁酸池下降，总量减少约16%，而术后5～8年患者胆汁酸的总量基本保持不变［6,15］。另有动物实验结果显示：与对照组小鼠比较，实验组小鼠胆囊切除术后2周胆汁酸池减少约40%，且昼夜节律也减弱［16-17］。以上研究结果提示：胆囊切除术后短期内胆汁酸池大小会降低，但术后长期无明显影响。 胆囊切除术也会对胆汁酸池各种成分产生影响。有研究结果显示：胆囊切除术后3个月患者胆汁酸合成率平均下降37%［6］。这表明胆囊切除术会抑制胆汁酸合成。也有学者监测5例患者胆囊切除术后6个月时24 h内血清结合胆汁酸变化，其研究结果显示：患者餐后75～105 min血清结合胆汁酸的最大值较健康受试者小［18］。该结果证实了以上观点。此外，胆囊切除术能增加胆汁酸的细菌解耦联和脱羟基作用，从而增加次级胆汁酸的比例［13］。Zhang等［16］的研究结果显示：小鼠行胆囊切除术后，其回肠内容物中的脱氧胆酸、石胆酸及其与牛磺酸的结合产物显著升高，粪便胆汁酸也相应增加。 3 胆汁酸诱发结直肠癌发生的机制 高浓度胆汁酸与结直肠癌的发生有密切关系，且胆汁酸被认为是导致结直肠癌的体内诱因。因此，胆囊切除术增加结直肠癌发生的风险，可认为是通过影响胆汁酸代谢，尤其是增加肠道次级胆汁酸的比例实现。各致癌机制之间并非完全独立存在，可能存在复杂联系。 3.1 肠道微生物菌群失调 有研究结果显示：胆汁酸代谢与肠道微生物菌群之间存在相互作用，微生物代谢胆汁酸盐产生的终产物与结直肠癌也存在一定关联［19-21］。经脱氧胆酸处理的腺瘤性结肠息肉病基因(adenomatous polyposis coli，APC)min/ 组小鼠肠道腺瘤总数较APC min/ 对照组明显增加，且高浓度脱氧胆酸能减少APC min/ 组小鼠肠道菌群多样性，使致病菌(梭菌属、脱硫弧菌属、埃希-志贺菌属及Dorea菌属)数量明显增多，而益生菌(乳酸杆菌属、罗氏菌属、毛螺旋菌及加氏乳杆菌)数量降低［22］。此现象与肠道腺瘤癌变过程一致，提示肠道菌群失衡可能在脱氧胆酸的作用下共同参与结直肠癌的发生和发展。Cao等［23］将脱氧胆酸处理组小鼠的粪便移植至APC min/ 小鼠后，后者的肿瘤多样性增加，而应用抗菌药物耗减肠道微生物群可阻断脱氧胆酸诱导结直肠癌的发生。这也证明脱氧胆酸诱导微生物菌群改变可促进结直肠癌发生。此外，脱氧胆酸导致微生物菌群失调还可损害肠道屏障功能，介导肠道低度炎症(如IL-1β、IL-6和TNF-α炎症细胞因子上调)，进而促进肠道肿瘤的发展［24-26］。 3.2 基因组不稳定 胆汁酸通过多种机制增加结直肠上皮细胞基因组的不稳定性。(1)DNA损伤：有研究使用彗星分析检测脱氧胆酸作用下DNA双链断裂情况，其结果显示：在脱氧胆酸作用下组织细胞易发生DNA损伤［27］。Bernstein等［28］的研究结果显示：脱氧胆酸通过激活DNA损伤相关基因的启动子(gadd153、hsp70和c-fos)使DNA损伤，而石胆酸通过诱导DNA链断裂，抑制DNA修复酶，进而引起DNA损伤。DNA损伤的细胞经过长期突变最终可能发展为肿瘤细胞。(2)线粒体及内质网损伤：胆汁酸诱导细胞内应激反应不仅造成线粒体内膜通透性升高，还产生过量活性氧。过量活性氧不但可引起内质网摄取和释放Ca2 功能障碍，造成内质网应激导致细胞凋亡，且过量活性氧超过细胞的抗氧化能力时亦可导致结直肠上皮细胞死亡［29-30］。(3)脱氧胆酸可诱导结肠癌细胞微核数量增加，有丝分裂破坏(导致非整倍性突变)，纺锤体检查点蛋白Mad2、BubR1和securin的表达降低，G1和(或)G2细胞周期停滞，染色体错误排列和多极分化，最终导致结直肠细胞进展为肿瘤细胞［31-32］。 3.3 细胞信号转导通路 次级胆汁酸通过表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)、Wnt/β-连环蛋白、蛋白激酶C信号通路，增加结直肠癌发生风险。 EGFR信号通路与结肠上皮细胞的增殖、凋亡和存活密切相关，脱氧胆酸和石胆酸不仅使EGFR的表达显著增加，还可通过酪氨酸磷酸化激活EGFR［33］。次级胆汁酸激活EGFR信号通路主要通过干扰细胞膜的结构(膜流动性降低、膜胆固醇分布改变)，与天然配体(如表皮生长因子)结合或诱导钙信号传导介导配体非依赖性激活实现［34］。EGFR的激活可活化下游丝裂原激活蛋白激酶/RAS/RAF/MEX/细胞外信号调节激酶/原癌基因激活蛋白-1，进而介导细胞增殖；也可活化RAS/RAF-1/细胞外信号调节激酶信号通路导致黏蛋白2上调；还可激活磷脂酰肌醇3激酶/Akt信号通路，调控下游靶分子如激活Caspase-8，导致细胞凋亡［35-38］。此外，脱氧胆酸还可导致氧化酶-2活化并促进其表达，这可能与结肠癌细胞中的EGFR活化以及RAS活化状态有关［35］。 Wnt/β-连环蛋白信号传导不仅在维持肠道稳态中起关键作用，而且在调节结直肠癌细胞增殖中也起着关键作用［33］。Wnt/β-连环蛋白经典信号通路是通过Wnt配体与Frizzleds 受体结合调节Wnt/β-连环蛋白的表达，Wnt/β-连环蛋白能转移至细胞核与T细胞因子和淋巴增强因子转录因子相互作用，调节下游基因靶点(survivin、Cyclin D1和c-myc)的转录表达，影响细胞周期通路［39-40］。脱氧胆酸和石胆酸不仅促进β-连环蛋白的表达，还活化Wnt/β-连环蛋白信号传导，提高了结肠癌细胞的增殖和侵袭力［28］。异常Wnt/β-连环蛋白信号传导不仅使c-myc原癌基因表达失调驱动结直肠癌发生，还可促进E-钙黏分子抑制因子(包括SNAI1、SNAI2、ZEB1)表达调节E-钙黏分子导致肿瘤细胞转移和侵袭［41-43］。此外，脱氧胆酸可通过Wnt/β-连环蛋白信号通路诱导COX-2的表达促进前列腺素E2的合成，前列腺素E2的产生能以自分泌方式反馈刺激细胞增殖［44］。 蛋白激酶C是一类磷脂依赖性丝氨酸/苏氨酸激酶家族，参与多种跨膜信号转导，且其各类亚型通过信号转导可有不同表现如异常增殖、抗凋亡、迁移等。脱氧胆酸激活蛋白激酶C是脱氧胆酸干扰细胞膜改变其结构和磷脂组成的结果。也有研究结果显示：脱氧胆酸通过诱导细胞Ca2 释放激活蛋白激酶C，这可能与胆汁酸引起内质网应激有关［45］。脱氧胆酸能诱导人结肠癌细胞中蛋白激酶C亚型β1、δ和ε的易位和分化定位，导致结肠上皮形态异常，但具体机制待进一步研究［46］。Lee等［36］的研究结果显示：蛋白激酶C/p38/丝裂原和应激激活蛋白激酶1/cAMP反应元件结合蛋白途径可能参与脱氧胆汁酸诱导黏蛋白2的上调引起肠道肿瘤。有研究结果显示：结直肠癌中蛋白激酶C-ζ的过表达可通过蛋白激酶C-ζ/Rac1/Pak1途径促进恶性肿瘤的发展［47］。然而，目前尚无相关研究显示胆汁酸参与该信号通路，这可作为未来研究方向。 4 小结 胆囊切除术与结直肠癌发生存在相关性，胆囊切除术后胆汁酸代谢发生明显改变，且胆汁酸(尤其是次级胆汁酸)的异常代谢在结直肠癌的发生、发展中具有重要作用。尽管相关证据证实次级胆汁酸可通过肠道菌群失调、基因组不稳定性以及细胞信号传导通路促进结直肠癌的发生发展，但其确切机制尚不明确，仍需要大量实验研究结果证实。笔者认为：随着对次级胆汁酸诱发结直肠癌发生发展机制的不断研究，结直肠癌的针对性治疗在未来可能出现新方法。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献略 |
|
|
