陈曦 | 甲状旁腺癌诊治难点与对策《中国实用外科杂志》2014，34 (4): 305-308...

王云飞oukzicfv 2017-01-06

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甲状旁腺癌诊治难点与对策

陈曦

原文转载于《中国实用外科杂志》

2014，34 (4): 305-308

【摘要】甲状旁腺癌是一种罕见的恶性肿瘤。病人常出现典型的骨、肾病变，可有血钙和甲状旁腺激素的明显升高，70%的病人可扪及甲状旁腺肿瘤。影像学检查多可明确定位，但难以鉴别性质。冰冻病理对甲状旁腺癌诊断价值有限，而标本大体外观却非常特异。肿瘤易复发，首次手术中整块地根治性切除肿瘤病灶是降低复发率、改善预后的关键因素。一旦复发，应努力明确转移部位和扩散范围，争取再次切除病灶，药物控制高钙血症，改善病人生存质量，延长生存期。

【关键词】甲状旁腺癌；高钙血症

中图分类号：R6 文献标志码：A

作者单位：

上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科，上海 200025

E-mail：chz11011@rjh.com.cn

甲状旁腺癌（parathyroid carcinoma，PC）是一种非常少见的恶性肿瘤，自1904 年第1 例PC 被记载以来，英文文献报道不足千例［1］，国内文献报道约200 例，占所有恶性肿瘤的0.005%［2］，人群年发病率为3.5/107~5.7/107［3］。一般认为在原发性甲状旁腺功能亢进症（primary hyperparathyroidism，PHPT）的病例中，PC 占1% ~2% ，但日本报道为5.1%［4］，国内报道为3.5%［5］，我院新近的统计占8.2%。其中可能有人种差异的因素，亦可能PC 作为一种罕见疾病，较多向大的医疗中心集中，尤其是复发病例，使国内单中心报道的PC 占PHPT的比例增高，如我院首诊首治的PC 约占同期PHPT的6.4%。

PC 虽不多见，处理却较为棘手。究其原因，其一，病程缓慢却不断进展，缺乏特异性表现，难以在术前和良性的甲状旁腺腺瘤鉴别，明确诊断。其二，病理诊断亦困难，不仅术中冰冻切片难以判定性质，术后石蜡病理亦无既敏感又特异的诊断标准，包膜和血管侵犯是判别恶性的依据，但很多病例是发生淋巴结或远处转移后才获诊断。其三，术后易复发，如果首次手术未行彻底的整块切除，术后复发率>50%，虽然不少病人可通过手术再次切除转移复发病灶，但再次复发在所难免，治愈希望渺茫。然而在没有明确的术前诊断和术中病理诊断提示的情况下，外科医生又怎会选择大范围切除的手术方式？文献［3］报道，首次手术行肿瘤整块根治性切除的仅为12%。其四，PC 所致的高钙血症可产生恶心、呕吐、脱水、心律失常、肾功能不全、骨质疏松伴骨折等严重并发症，直接危害病人生命。

但PC 终有其不同寻常的表现，无论术前抑或术中，只要及时识别，积极应对，就能在PC 治疗中赢得主动，改善病人预后。

1 术前怀疑，即如何在众多PHPT 中发现可能是PC 的病人？

一般而言，良性甲状旁腺瘤好发于绝经后妇女，女性发病率是男性的4 倍，平均诊断年龄55 岁。而PC 病人中男女比例几乎相当，平均诊断年龄约48 岁，比腺瘤者年轻10 岁左右。文献报道最小的PC 病人仅8 岁［6］。

早期PHPT 病人因为病程长，多有明显的骨骼受累和（或）泌尿系统结石。至20 世纪70 年代常规开展血钙测定以来，越来越多的轻症甚至无症状病人被发现。在西方国家，有典型骨、肾并发症的PHPT 病人仅占20%。随着国内对PHPT 认识的提高及颈部超声检查和血钙测定的普及,目前收治的PHPT 中大多数病人仅有血钙和甲状旁腺素（parathyroid hormone，PTH）的生化异常或伴乏力、倦怠、纳差、便秘等非特异性症状。但大多数PC 病人则有较明显的骨骼和肾脏病变，如骨质疏松、骨纤维囊性变、棕色瘤、骨折及肾结石、肾功能不全等，不少病人还是骨肾混合型。另外，约70%的PC 病人可在颈部扪及甲状旁腺肿瘤，而这在良性病人中非常少见［7］。

甲状旁腺良性肿瘤病人的血钙和PTH 多为轻中度升高，而PC 病人的血钙多升高明显，60%~65%的病人可出现>3.5mmol/L 的高钙危象［8］，这在良性病变病人中亦少见。同样PC 病人的PTH 也多明显升高，有较正常值增高75 倍的报道［1］。

绝大多数PC 因为严重的高血钙而产生明显症状，但极少数可以血钙正常而成为无症状病人，自1929 年以来英文文献报道19 例［9］。

超声和甲氧基异丁基异腈（MIBI）是定位甲状旁腺肿瘤的一线选择。相对于良性肿瘤，PC 多较巨大，所以大多数情况下检出病灶并无难度，即使异位，也可通过MIBI 发现。但确定其恶性则非常困难，MIBI 几无鉴别价值。如果B 超发现肿瘤形态不规则、边界不清、伴钙化，就应警惕恶性可能。CT 和MR 可进一步明确肿瘤与周边组织关系及侵犯范围。PET/CT 诊断PC 的资料非常有限，且可能把高代谢的棕色瘤误认为骨转移而导致假阳性。

虽然超声引导下的细针穿刺对诊断甲状腺结节的性质有无可置疑的价值，但对甲状旁腺肿瘤并不推荐，不仅因为细胞学检查对甲状旁腺肿瘤性质判定不敏感［10］，而且存在针道播散的风险［11］。

总之，对PHPT 病人中有典型骨骼、肾脏受累表现，血钙和PTH 水平升高明显，颈部能扪及甲状旁腺肿瘤，B 超显示肿瘤形态不规则、边界不清、伴钙化者，应高度怀疑PC 可能。当然，如果PHPT 合并同侧喉返神经麻痹，更易被想到是PC。

2 术中识别，即如何在术中诊断PC，从而制定合适的手术方案？

如同大多数内分泌肿瘤，术中冰冻病理诊断PC 准确率低，除非发现明显的包膜、血管侵犯或区域淋巴结转移，所以术中诊断更多依赖于肉眼对大体标本的判断。大部分PC 的形态具有特异性，与良性者迥然不同。一般所见的甲状旁腺瘤为椭圆或水滴状、色棕红、包膜完整、质地柔软而均一、与周围组织界限分明。但PC 可呈分叶状，形态不规则，常被厚实的灰白色纤维包裹和分隔，致其呈黄白色而质硬，切面有钙化和囊性变，与甲状腺或周围肌肉等软组织致密粘连，并可侵犯喉返神经。一旦发现如上所述的甲状旁腺肿瘤，即应考虑为PC，并采取积极的手术方式。

3 争取整块切除肿瘤的根治性首次手术，必要时及时补充手术

整块根治性切除肿瘤病灶，是治愈PC 的惟一希望，而这几乎只有一次机会，就是首次手术。国内外公认的首次手术方式是甲状旁腺肿瘤连带同侧甲状腺叶包括峡部整块切除的根治术；如果肿瘤与周边软组织，如带状肌、食管肌层粘连，也需尽可能广泛地切除；如果喉返神经受到侵犯也需一并切除，并清扫同侧中央组淋巴结。Holmes 等［12］提出常规切除病变甲状旁腺、同侧甲状腺叶、同侧带状肌和喉返神经，但未被广泛采用。操作的关键是避免肿瘤包膜破损，以免种植复发。一般不推荐预防性颈外侧淋巴结清扫，因为并不延长生存期，且可能增加并发症发生率。术中PTH 监测有积极意义，如果标本切除后PTH 水平下降至正常水平，则获得根治性切除的可能较大。如果PTH 水平仍增高，则可能残存颈部病灶，或身体其他部位有未被发现的转移灶，此时外科医生需决断是否继续扩大探查范围。而无目标、无引导的盲目探查并无益于改善结局，反而可增加并发症发生风险。文献［13］报道首次手术行甲状旁腺癌根治术后的复发率为33%，明显低于小范围切除者，如单纯病变腺体摘除。

如果术中大体观察及冰冻报告均提示良性，仅行病变腺体摘除，而术后石蜡病理怀疑PC，如果病人血钙及PTH均正常，且病理仅见异形细胞而无血管、包膜侵犯，可密切随访PTH 和颈部B 超；如果病人仍持续高血钙，PTH 仍升高，或病理发现血管、包膜侵犯，则宜及时补充手术。

4 血钙调控和密切的术后随访，必要时复核病理

术后短期应密切监测血钙。成功切除PC 病灶后，虽然这不确保治愈，病人血钙会明显下降。此时需及时口服或静脉输注钙制剂，以免“骨饥饿”引发的严重低钙血症，最好维持血钙水平在正常值低限。

血钙稳定后可每3 个月复查1 次血钙及PTH，如果发现血钙及PTH 水平又逐步增高，需警惕复发可能。其实，对所有PHPT 复发的病例均需排除PC，即使首次病理诊断为良性腺瘤的病例，也可能在发现远处转移后复读切片而诊断为PC。

20 世纪70—80 年代，Schantz等［14］提出结合有丝分裂、纤维小梁、包膜和血管侵犯来判定恶性，该标准很有价值，却不绝对，因为有丝分裂和小梁结构也可见于腺瘤，而PC早期可能还未发生包膜、血管侵犯。为提高病理诊断的准确性，免疫组化染色和DNA 分析等新方法不断被探索，但依旧未找到单一而特异的标记物。目前应用较多的有 parafibromin 、视网膜母细胞（Rb）、Ki-67 和galectin-3 染色，结合应用可提高准确性。Fernandez-Ranvier 等［15］认为parafibromin缺失，结合Rb表达和Galectin-3 过度表达，是鉴别PC 的可靠标志。但惟有转移，才是诊断恶性最直接的依据。

5 积极处理复发病灶

PC 非常容易复发，文献报道复发率在40%~100%之间［16］，大多数>50%。复发最常发生在首次术后2~3 年，也有术后23 年复发的病例［7］。最常见的复发部位是颈部淋巴结，其次是肺、骨、肝的远处转移。局部复发不仅可发生在同侧甲状腺叶、颈前肌群、中央组或颈外侧组淋巴结，还可能出现对侧甲状腺、带状肌和淋巴结转移。

一旦发现复发，需及时控制高钙血症，全身检查定位复发病灶，并对可切除病灶积极手术。再次手术前的影像学检查尤其重要，须定位转移病灶并明确扩散范围，这有利于提高切除率、降低并发症发生率。B 超对了解颈部情况很有帮助，MR 较CT 对复发病例的评估更有价值。切除所有功能性肿瘤组织是缓解高血钙症状最有效的办法，颈部或纵隔病灶应尽可能广泛地切除。如发现颈侧区淋巴结转移，建议行Ⅱ~Ⅴ区的淋巴结清扫术；如有纵隔淋巴结或局限的肺转移，有可能仍应考虑腔镜或开放手术。颈部再次手术的并发症发生率约为6.2%［17］，当然这不包括有计划的喉返神经切除，而且在再次手术中需切除喉返神经的概率高于首次手术。

虽然大多数病人在切除复发病灶后高血钙得到缓解，但很难获得治愈，因为再次复发几乎不可避免，很多病人会需要多次手术。而传统的放、化疗对PC 并无确切疗效，目前仅有零星病例的尝试，也没有设计严格的临床试验。对广泛转移或病灶不可切除的病人，只能依靠药物来控制高血钙，因为病人的症状、并发症甚至死亡多由高钙血症引发，而并不是肿瘤对机体的消耗。最基本的紧急处理包括生理盐水扩容和袢利尿剂排钙，还可用二磷酸盐保持骨钙，但降钙效果并不持久，易发生抵抗。也有用长效生长抑素类药物，如奥曲肽，降低PTH 水平的个案报道［18］。拟钙剂能通过和甲状旁腺钙敏感受体结合，减少甲状旁腺细胞分泌PTH。R-568 是第一代拟钙剂，曾成功维持1 例广泛转移的PC 病人的血钙水平达2 年之久［19］；西那卡塞是第二代拟钙剂，已在多个中心应用于不可手术的PC 病人，使2/3 的研究对象明显受益，它也可应用于肾功能不全的病人，但它不改变PC 的病程，故不能取代手术治疗［20］。

近20 年来，PC 的5 年和10 年存活率分别稳定在76%~86%和49%~67%［2-3，17，21］，尤以获得完整彻底切除肿瘤病人的5 年、10 年存活率为高，分别达到90%和67%［22］。根治性切除的首次手术是影响预后的最主要因素，而诊断时有淋巴结转移、发生远处转移和无功能肿瘤则是预后不良因素。可见，虽然PC 少见且易复发，但只要在术前和术中及时识别可疑病例，根治性切除病灶，积极控制高钙血症，就有希望治愈病人，获得长期存活。

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