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多囊卵巢综合征( PCOS) 作为青春期和育龄期女性常见的妇科内分泌及代谢紊乱疾病，是导致女性不孕的主要原因之一，还可伴随糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等严重的远期并发症。其确切的发病机制仍未定论，且具有高度的临床异质性，因此关于此病的诊断标准至今仍有争议，治疗方案及用药选择也存在一些问题值得商榷。青春期PCOS 由于某些生理性动态改变和较大的变异性给诊治增加了难度。 1 关于PCOS 的诊断标准 目前国际专家会议共识针对PCOS 的诊断先后制定了3种不同的诊断标准，包括1990年美国国立卫生院(NIH) 标准，2003年欧洲生殖和胚胎医学会(ESHRE)与美国生殖医学会(ASRM) 提出的鹿特丹标准以及2006年美国雄激素学会(AES) 标准。然而大量研究表明，亚洲人群在雄激素水平和代谢等方面与欧美人群之间存在明显的种族差异，而上述标准均是基于欧美人种由欧美国家所制定，因此2011年我国卫生部颁布了基于中国人群循证医学研究的中国“多囊卵巢综合征诊断标准”。 各种标准的出台都有一定的背景及应用局限，如NIH 标准未将上世纪九十年代时仍有争议的卵巢超声改变纳入标准之中，提出PCOS 的诊断仅需同时满足稀发排卵或无排卵，以及高雄激素的生化和(或) 临床表现。鹿特丹标准纳入了卵巢多囊样改变(PCO)这一指标，认为满足了排卵异常、高雄激素和PCO 三条中的两条即可确诊PCOS，在NIH 标准的基础上增加了两种PCOS表型，然而有些学者认为此标准有些宽泛。AES标准则强调了高雄激素在诊断标准中的必要性及重要性，同时满足排卵异常及PCO中的一条即可。中国PCOS诊断标准根据中国人群特征则更强调卵巢功能障碍的病理作用，提出月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断的必要条件，同时满足高雄激素和PCO 中的一条即可诊断为“疑似PCOS”。 NIH 循证方法学PCOS 工作组对鹿特丹标准表示认可，但同时也提出了PCOS 的主要特征在诊断意义上的限制性。例如，血清雄激素水平会随着年龄而变化，不同实验室的高雄激素血症的测定标准不同，临床高雄激素表现的量化因种族而异；排卵障碍很难客观上判定；PCO缺少统一的测量标准，测量较为准确的经阴道下超声检查技术可能并不适用于某些人群及地域(如青少年人群或某些地方习俗) 。值得注意的是，有关新的诊断方式的研究也表现出了良好的潜力，2013年基于一项前瞻性队列研究的数据表明，Anti-Müllerian激素结合促黄体生成素水平在PCOS 的诊断方面也具有高度的敏感性与特异性。 2 关于青春期PCOS 的诊断及治疗 PCOS多数起病于青春期，同时又是伴随一生的疾病，无法治愈，如果不加控制将不断发展恶化。对青春期PCOS的及早诊断与治疗，或者对高风险人群的及早筛查与随访，可有效降低PCOS 带来的一系列近期及远期并发症风险。 青春期PCOS 至今仍未有明确公认的诊断标准。由于青春期女性下丘脑－垂体－性腺轴仍未建立成熟，此时期可表现为一些生理性改变，难以与真正的PCOS相鉴别，包括月经紊乱及不排卵现象，血清雄激素水平暂时升高，青春期女性超声下常可见到卵巢多卵泡现象以及考虑到腹部B 超检查的局限性(尤其是肥胖女孩) ，可能造成过度诊断或使诊断滞后，从而导致不必要或不恰当的治疗，甚至产生对外表体型及未来生育问题的过分的心理负担。目前青春期PCOS 的诊断主要依赖于高雄激素血症和(或) 临床高雄激素表现 (排除其他可能的引起高雄激素的疾病) 以及持续性的月经稀发或闭经现象(尤其是初潮后持续2 年以上的月经不规律) 作为青春期PCOS 最重要的早期临床征象，辅以B 超下PCO 与胰岛素抵抗或高胰岛素血症等。临床高雄激素常表现为痤疮及多毛症状。由于痤疮在青春期相当常见并且绝大多数呈现暂时性特点，因此无法独立定义青春期临床高雄激素表现。尽管青春期多毛症状并不如成年期明显，但仍被认为是60%青春期PCOS 患者最主要的高雄激素症状，并且有学者认为青春期不断加重的多毛症状可视为PCOS 的一个重要征象。 早期有研究表明，对于定义B超下PCO，青春期卵巢体积(＞10 cm3) 相比窦卵泡数目更具有代表性。然而近期一个特别工作组推荐在能够提供卵泡最大分辨率的阴道超声新技术的前提下，每侧卵巢卵泡数目(≥25 个) 相比卵巢体积(＞10 cm3 ) 具有更大的诊断价值。需注意的是，除了要排除引起高雄激素的器质性疾病，此时期还需鉴别一些常见的易误诊为PCOS 的其他临床表现，如下丘脑性闭经引起的持续性无排卵。 PCOS 的遗传病因特点以及生育和代谢异常的家族聚集性，有必要详细询问家族病史。此外，研究发现低出生体质量、小于胎龄儿、肾上腺机能早现( 8 岁前阴毛发育) 、肥胖( 尤其是青春期前肥胖) 、胰岛素抵抗、初潮前1 型糖尿病发病、出生前接触雄激素、某些抗癫痫药物接触史等都是易发展为PCOS 的高危因素，对这些青少年的筛查应尤为重视。对于诊断不确定或者有PCOS 高风险倾向的青春期女性，详细随访至成年不失为一个好的选择。 由于诊断标准的不明确，同时又缺乏足够有力的临床试验证据支持，目前对于青春期PCOS的治疗存在不少争议。治疗的重点应放在月经不调、高雄激素症状、肥胖及代谢异常等，以缓解不适症状及改善生活质量为目的。短效避孕药对青春期性腺轴发育的长时间抑制，以及对青春期女性造成的代谢紊乱及体质量增加等负面影响限制了其应用。因此较安全可靠的治疗手段首推以减重及生活方式调整为主，但要注意的是青春期急剧减重对身体健康有不良影响，应适当适量。对于高雄激素症状明显者，可短期使用具有抑制雄激素作用的短效避孕药3 ～ 6 个周期为一个疗程。对于明显的胰岛素抵抗患者可加用二甲双胍治疗。此外，由于此时期的心理发育尤其脆弱敏感，对青春期PCOS 患者的心理咨询与疏导也不容忽视。 3 减重及生活方式调整 肥胖是PCOS的常见表现，而肥胖又与各种代谢紊乱、不排卵、流产及妊娠并发症等关系密切。对于肥胖或超重的PCOS患者来说减重是首选治疗，有助于改善生殖及代谢功能，恢复排卵及降低远期并发症风险。然而这种调节作用的可持续性以及减重对活产率等妊娠结局的影响，目前仍缺乏长期数据及大型临床对照试验的支持。而且在实际临床工作中，即便医师已向患者反复解释与强调了运动减重及清淡饮食的重要性，还是有不少患者的配合程度仍旧不高，放弃更安全容易的治疗方式而选择昂贵快速且风险增加的IVF助孕。这样就存在一个问题，患者对控制体质量的接受及配合程度是处理肥胖PCOS患者时应首先想到的问题。 4 口服避孕药的使用 治疗共识推荐激素类避孕药(口服避孕药) 作为调整月经周期及改善多毛、痤疮症状的一线用药。但PCOS 患者长期口服短效避孕药引起的糖耐量受损、胰岛素敏感性下降、脂代谢失衡及体质量增加等不良反应仍有争议，尤其是合并肥胖、胰岛素抵抗、脂代谢异常及代谢综合征的患者，仍有待继续开展大型临床试验来评估其潜在风险。 5 二甲双胍的使用 二甲双胍作为一种胰岛素增敏剂，对改善PCOS患者胰岛素抵抗及糖耐量异常的作用已被广泛公认。然而，二甲双胍的临床选择以及其在改善生殖结局中的作用仍有争议与局限性。 二甲双胍已被证实可改善排卵率及妊娠率，但荟萃分析及大型临床随机对照试验均表明二甲双胍仅适用于合并糖耐量异常或胰岛素抵抗的PCOS患者，不推荐在促排卵过程中常规应用。生活方式调整应视为PCOS肥胖患者首要同时也是最重要的治疗措施。此外，有研究也证实生活方式调整相比二甲双胍更有助于延缓合并糖耐量异常的PCOS 患者2 型糖尿病的发病，并降低发病率。2013 美国内分泌学会(AACE) PCOS 诊治实践指南则建议，二甲双胍可用于合并糖耐量异常但生活方式调整失败的PCOS 患者。然而，单纯采取生活方式调整在PCOS 肥胖人群中顺应性及可持续性均较差，最近一项荟萃分析表明，二甲双胍辅助生活方式调整策略相比单纯生活方式调整在体质量管理及改善月经周期方面可取得更好的成效。作为一种B 类药物，PCOS患者孕期应用二甲双胍目前没有明确的规范。PCOS 患者具有更高的流产率及妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、子痫前期、早产等风险，尽管早期文献认为孕期应用二甲双胍可降低PCOS患者的流产率与妊娠期并发症的发生风险，但随后的一项大型多中心随机对照试验证实二甲双胍治疗与安慰剂相比，子痫前期、妊娠期糖尿病、早产等结局指标的发生率并无明显不同。二甲双胍治疗降低早期流产率的机制可能与其间接降低血清雄激素水平有关，但一项荟萃分析表明，二甲双胍治疗对PCOS 患者流产率没有影响。此外，二甲双胍潜在的胚胎毒性风险等副反应也提示在临床上仍需慎用，尽管研究显示PCOS 妊娠患者孕早期应用二甲双胍并不会造成出生缺陷风险增加。未来二甲双胍的临床应用仍需大型临床试验来进一步探究。 6 他汀类药物 他汀类药物可通过抑制肝脏胆固醇的合成降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL) 的水平，且还具有抗炎、抗血小板聚集等抗动脉粥样硬化作用，对于心血管疾病的防治有重要作用。除了调脂及降低PCOS远期心血管疾病的发病风险，他汀类药物还可通过抑制类固醇合成的主要底物———脂蛋白胆固醇的产生，间接降低睾酮水平，同时越来越多的研究也证实，PCOS 患者体内存在一种慢性炎症状态，因而在PCOS 的治疗中展现了良好的应用前景。 然而有关他汀类药物治疗的荟萃分析显示，他汀类药物可使糖耐量受损，并增加2 型糖尿病的发病风险。截止目前针对他汀类药物治疗PCOS 的随机对照试验仍较少，其对糖耐量及胰岛素敏感性的影响也各有说法，并且其长期效果也有待考证，因此他汀类药物在PCOS 患者中的应用仍需要大型的临床试验结果支持。 总之，PCOS 是伴随一生的疾病，临床表现形式的多样性及诊断标准的争议增加了治疗的难度。总体治疗原则是早期干预，并根据患者自身特点制定个体化治疗方案。对于有生育要求者主要解决其生育问题，对于无生育要求者重点放在远期并发症的防治。随着对PCOS的发病机制的深入研究，必将有助于进一步完善并统一诊断标准与治疗规范。青春期PCOS的早期诊断及治疗有助于降低一系列PCOS 近期及远期并发症风险，但目前青春期PCOS的研究仍有许多待解决的问题，未来需继续开展大型的临床试验及流行病学调查以进一步探究。 |
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