合成生物学 - 改变世界的钥匙

cityonsea 2017-01-09

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万物生长背后有自然运行的法则。相对对广袤天地，芸芸万物，人类渺小而历史短暂。我们不是造物主，但依靠科学技术的力量，我们有了不断改造环境、改善生活的能力，人类社会的发展也正是这样一部壮丽的史诗。而合成生物学，是新世纪人类窥自然秘密之一斑后与自然博弈的又一把钥匙。设计生命、合成生命的技术为人类更好得了解、适应和改善自然打开一扇新的窗户，让我们得以探头，遥望美丽新世界。

天空中的飞鸟、陆地上的走兽、碧海里的游鱼、色彩斑斓的花草树木……，不同的生命形式组成了多姿多彩、生机勃勃的大自然。鸟的下一代之所以是鸟而不会是鱼，是由于在每个生命体内都存在着一种叫做“DNA”的遗传物质，DNA决定了生命的呈现方式，会随着物种延续而传递到子代，这就从生物学的角度解释了“有其父必有其子”的必然性。从沃森和克里克发现DNA双螺旋结构到二十世纪三大科学计划之一的人类基因组计划完成，人们对生命本质的了解进入了新的纪元。

分子生物学、基因工程以及测序等生物技术日新月异的发展，使得人类开始了解DNA如何促使生物细胞发挥功能，并且逐渐通过改造基因，让自然界的生物为人类的健康生活所需的物质、环境“添砖加瓦”。然而科学家在对DNA的功能研究过程中，发现生物系统太过复杂，严重阻碍了对系统的全面透彻理解及后续的应用。21世纪初，科学家从工程学的角度出发，探索一种新的针对DNA可以像搭积木一样标准化操作的生物技术，由此产生了一个新的科学领域——合成生物学（synthetic biology）。

一、缘起

“合成生物学”一词首次出现在1911年的《Science》杂志，但直到2000年才开始在国际科研界渐渐传开。2010年横空出世的人造生命“Synthia”（首个完全人工合成的支原体生命），将名不见经传的合成生物学摆在聚光灯下。虽然引起了巨大争议，但也因此迅速成为全世界新的科学研究热点，潜在的应用价值促使预言家认为其将催生下一次生物经济浪潮。

发展神速的合成生物学究竟是什么？学界众说纷纭，目前为止还没有一个统一的定义。由众多研究室组成的“合成生物学国际联盟组织”(http://www. )给出的释义是：（1）设计和构建新的生物功能元件、装置和系统；（2）根据特定的目的，重新设计已有的天然生物系统。通俗来讲，就是将工程化理念运用到生物学研究中，人为地将DNA按功能区分（如启动子、终止子等等），如同电脑部件（如CPU、硬盘、风扇等）一样将其设计改造成具有标准接口的DNA片段，称之为标准化的功能元件；按照最终要达到的目标，选择适宜的功能元件，像组装电脑一样组装成生物装置或系统（生物系统要比生物装置更为复杂），再转入细胞后行使特定的功能。由此可见，通过合成生物学，既能设计改造已有天然生物系统，又能从头合成全新的系统，进一步强化了生物系统的可塑性，拓展了应用范围。

事实上，现阶段以计算机、数学、分子生物学、系统生物学等众多学科为基础的合成生物学，经常被与较为成熟的基因工程混淆。合成生物学重在设计、从头合成，操作范围广。典型的例子是首个人工生命“Synthia”，科学家以蕈状支原体基因组为模板，重新设计并组装了基因组序列（缩短至108万个碱基对），移植到山羊支原体细菌空壳内（细菌本身基因组被移除），得到具有生命活性的“Synthia”。有趣的是，参与人员的姓名和不少名言都以“水印”序列的方式留在了“Synthia”的基因组中，颇具艺术气质。而基因工程是人为改变生物基因组序列最为常用的一种方式，由此赋予它们更优良的特性满足人类的需求，例如“转基因”。基因工程只能针对几个基因去操作，转基因的抗虫棉依然是棉花，并没有改变物种本身。如果将生物体比喻成一台复杂的电脑，那么基因组可以认为是这台电脑的操作系统。合成生物学给山羊支原体细菌重构了操作系统而成为“Synthia”，跨越了物种的界限，如果换成基因工程却只能更换其中数个软件。

合成生物学与基因工程对改变物种的作用比较

二、发展

合成生物学在前进的道路上，开始只能改造几个基因构成基因线路这种小的生物装置、全合成病毒和细菌等原核生物基因组，如今已经进军单细胞真核生物（酿酒酵母）基因组领域。2016年，科学家们更是将合成多细胞复杂真核生物基因组（如线虫、拟南芥等）提上日程。生物系统的复杂度决定了其“为我所用”的难易程度，合成生物学倚仗化繁为简的神奇魔力，终将成为改变未来世界的利器。

合成生物学的代表性事件

三、应用示例

1. 探索生命起源

生命源于何处？随着自然科学的进步，各种假说层出，比较著名的是达尔文的《物种起源》和以米勒实验为基础的化学起源假说。合成生物学也在为解答这个问题做着努力。2016年，美国的麻省理工大学Adamala等人在《Nature Chemistry》撰文，称其团队构建的一种人工合成细胞（简称Synell）中，可以将设计的不同遗传线路置于细胞中的特定分隔区内，使得遗传线路之间不相互干扰，以并联的方式各自发挥功能，又能在外界信号的刺激下串联形成更复杂的系统，最终协同作用生成目标药物分子。虽然Synell只能解读DNA和合成蛋白质，并不具备正常细胞的其他功能，但是却可以用来模拟地球早期生物的行为，帮助揭开生命起源之谜。

Katarzyna P. Adamala, et al. Nature chemistry, 2016

2. 人造生命的开始

“上帝造人”、“女娲造人”的传说流传经久，虽不可考，却也是最广为人知的人类起源故事，那么人类能不能“代替”神创造生命呢？合成生物学给了我们答案。2016年，基因组学先驱、合成生物学的顶级学者Craig Venter，继2010年创造了首个人工生命“Synthia”之后，又一力作问世，设计合成了自然界中存活的最小细菌基因组（命名为“JCVI-syn3.0”），此细菌细胞叫做“Synthia 3.0”。 Synthia 3.0是“Synthia”的升级版本，含有维持生命活动的基本功能基因。但是所有473个基因中仍有近1/3的基因功能未知，可见基因组还有删减的余地，“活下来”最少只需要哪些基因？未来4.0、5.0版本细菌的诞生不会太远。

Clyde A. Hutchison III, et al. Science, 2016

3. 医疗模式的转变

无处不在的细菌与人类的关系非常复杂，既能致病又能治病。合成生物学充分利用细菌的特性，加以改造，使其成为疾病治疗的得力助手。Din等人（Nature ，2016）开发了一种“群体感应”基因线路，控制药物的生产释放。在这个系统中，LuxI酶催化合成酰基高丝氨酸内酯（AHL），AHL可与LuxR蛋白结合，激活群体感应基因表达。当细菌密度低时，LuxR表达量少，合成的AHL扩散到胞外，随着细菌密度的提高，造成胞内外的AHL产生浓度差，AHL可以自由的进出细胞，引起胞内开始累积AHL，达到阈值时，AHL与LuxR结合激活PluxI启动表达产出LuxI酶、药物、荧光蛋白（标记细菌动态）、裂解蛋白E。在肿瘤小鼠测试中，含上述系统的细菌注射进小鼠患病组织后，随着细菌密度的增加，“群体感应”基因线路启动，会自发地裂解释放药物，行使运输药物治疗疾病的功能，并且会保留少部分的细菌进入下一循环。细菌群体受相同环境中AHL浓度的影响，体内系统可以保持同步运行。实现了同步周期性的裂解细菌和传递药物。相对而言，这种周期性药物释放的治疗方式对需要定期服药的病患更有益处。

Zhou. Nature, 2016

4. 制造方式的改变

在现代化工业与日益严重的环境污染发生不可调和的矛盾时，生物制造开创了一条经济环保的光明之路，合成生物学的出现已经改变传统生物制造方式。2016年，巴西科学家Paulo Lee Ho从银环蛇编码蛇毒五种毒素的DNA片段入手，设计了一种短链DNA，在将其添加到小鼠体内后启动小鼠自身的免疫系统，产生抗银环蛇毒液的抗体。经过验证，注射了致命剂量的银环蛇毒液后，再接受抗体治疗，60%的小鼠能够幸存下来。虽然目前的研究还需要改进，但也表明抗蛇毒抗体药物还有其他获取途径，来代替传统的给大型动物注射纯化的蛇毒蛋白，再收集包含有抗体的血液的方式。

Carrie Arnold. Nature. 2016

5. 环境治理

现代化工业在给我们带来舒适生活的同时，危害也逐渐显现，温室效应正成为全球性的严重问题。温室效应是大量燃烧煤炭、燃油而排放到大气中的CO2和其他温室气体造成的，所以节能减排是一种减缓方式，而加速消耗CO2是另一种改善办法。自然界中植物利用光合作用将CO2转变为人类生活所必需的物质，例如食物、化工品的原材料等，然而仅仅靠光合作用显然难以缓解全球变暖的步伐。Thomas Schwander等人利用合成生物学技术构建了一种体外循环固定CO2的系统（简称CETCH系统），期望对解决全球温室效应有所帮助。CETCH系统由来源于9种生命体的17种蛋白酶构成，其中巴豆酰辅酶A羧化酶/还原酶固定CO2的速率比植物中的核酮糖-1，5-二磷酸羧化/加氧酶（rubisco）快20倍。CETCH系统最终产物为乙醛酸，可以用作化工品的原材料，转化为生物燃料和制药。