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最近由于作者换了新工作，所以公众号停更了一段时间，在此表示抱歉！不过尽管写公众号的时间少了，但是我的学习时间还是没有落下。今天就带来一篇长文，总结一下过去一个月夜读的成果——合成生物的投资机会。生物科技 (biotech) 没有 “元宇宙”“第三代互联网” 这些当下最热的科技概念获得的关注多，但是生物和生物技术又和我们的日常生活、健康以及环境息息相关。今天人类社会面临的瘫痪不是由机器造成的，而是生物性的问题 - 病毒引起的。着手解决地球生态保护问题（Ecology) 以及可持续发展问题(Sustainability)，很多行业都会通过生物技术和太阳能来革新。更多理解生物会让我们有一个全新的视角看待这个世界，让我们更热爱生命和地球。 Software will continue to eat the world, but new waves of biotechnologiesand solar energy will reshape the world. 软件会继续蚕食世界，但是新浪潮的生物技术和太阳能会重塑世界。 1.合成生物学是什么？ 合成生物学是一门综合的研究领域，意在以传统生物学获得的知识与材料为基础，利用系统生物学的手段对其加以定量的解析，在工程学以及计算机的指导下设计新的生物系统或对原有生物系统进行深度改造。合成生物学本质是一门工程学科。主要通过利用DNA等生命基本的「乐高积木」对生命进行编程。
2020年诺贝尔化学奖获得者珍妮佛和她的团队基于细菌体内一段名为“CRISPR”的DNA序列，于2012年发明出了CRISPR基因编辑技术，这项技术让基因编辑的成功率大大降低，成本大幅下降，让人类第一次真正拥有了参破天机的能力。不过也正因为CRISPR技术十分强大，其在植物、动物、人体细胞和人胚胎细胞上的应用，也引发了大量的社会和伦理问题。CRISPR是大多数细菌及古细菌中的一种获得性免疫方式。你肯定也有类似的好奇，为什么我们在被病毒感染一次之后，为什么人体会形成免疫力？其实CRISPR就是答案。CRISPR在细菌体内起适应性免疫的作用。当人体感染病毒时，CRISPR先把病毒的DNA片段整合进人体细胞自己的基因组，然后通过转录RNA，用于识别同一种病毒。识别后，细胞的Cas蛋白会根据转录RNA的指引，来切断病毒的DNA，从而实现对病毒DNA的破坏。打个比方，如果把CRISPR想象成一个精确制导的导弹系统，转录RNA就像是导航系统，精确定位病毒；Cas蛋白就像是导弹，能够摧毁病毒的DNA。
CRISPR技术其实就是利用了CRISPR系统中RNA引导Cas蛋白去切断目标DNA的这一个步骤，实现了基因的编辑技术。从此，人类找到了改写生命密码方法。当然，CRISPR技术在全球爆火还有一个重要原因是因为它成本低廉、技术门槛低。2.合成生物学可以做什么？ 未来十年，合成生物学将会彻底变革农业、饮食和医疗领域。在此，我选择了六种在未来十年将改变世界的合成生物学商业化产品，它们最能彰显出合成生物学过去20年在设计和工具开发方面的发展成就，而且这些产品在现在或2021年初就可以在市场上获取到。前三个产品是由工程细胞或酶催化产生的化学物质，分别是大豆血红蛋白（leghemoglobin）、西格列汀（Sitagliptin， 商品名：佳糖维）和二元胺。后三个产品则是工程细胞本身，分别是工程改造的细菌、CAR-T免疫疗法以及经过基因编辑的大豆。多项合成生物学相关领域的进步驱动了这些产品的开发，包括代谢工程、定向进化（2018年诺贝尔奖）、自动化驱动的菌株改造、宏基因组信息挖掘、基因线路设计以及基因（组）编辑（2020年诺贝尔奖）。①Impossible Foods公司的人造肉汉堡
肉类中的血液，特别是其中的血红蛋白对于汉堡的味道非常重要。Impossible Foods利用巴斯德毕赤酵母生产大豆血红蛋白，然后将其添加到人造肉饼中来改善汉堡的风味。Impossible Foods改造和优化酵母菌种涉及到DNA合成、DNA组装（Gibson Assembly）、遗传元件库建设以及自诱导的正反馈基因线路设计。与传统牛肉饼的生产方式相比，由于不需要养殖真正的肉牛，Impossible Foods所需的土地减少了96％，温室气体减少了89％。在全球范围内，其产品已经在超过30000家餐厅和15000个杂货店中售卖。
Januvia，也叫做西格列汀或者佳糖维，通过抑制「二肽基肽酶-4（DPP-4）」活性从而降低血糖水平（DPP-4会促进降血糖激素的降解，导致血糖水平升高）。在现有大约10^7个处方中，西格列汀的开方数量排名在95位，拥有13.5亿美金的年销售额。西格列汀的分子结构中具有立体构象专一的氨基，使用化学方法很难合成（往往需要重金属和高压的条件）。从节杆菌属的具有右旋选择性的转氨酶开始，科研人员利用计算方法打开了转氨酶与底物反应的「结合口袋」，紧接着利用多轮定向进化优化了生产条件下的酶活性。最终的转氨酶有27个氨基酸突变，可实现超过99.95％的西格列汀生产纯度。类似的方法也已用于生产抗HIV病毒药物——依斯拉韦（正在处于2期临床试验）的生产中。依斯拉韦的生物代谢途径涉及到5种酶的级联反应，所有这些酶都经过了定向进化的优化。但是生产西格列汀和依斯拉韦的起始化合物自身高度氟化或含有炔基，使用生物酶很难生产，需要在生产中进行化学步骤处理。③ Zymergen用于电子产品的薄膜—Hyaline
Zymergen的Hyaline是利用生物来源的单体制成的聚酰亚胺膜。聚酰亚胺薄膜，具有出色的机械性能和热/化学稳定性，但是它们自身颜色会阻止需要透明性的应用。而Hyaline膜清晰通透，且兼具柔性和稳固性，适用于柔性电子产品（例如，可折叠智能手机和可佩戴电子设备），相关的产品将在2021年初推出。Hyaline由工程改造菌株生产的二胺单体制作而成—Zymergen正利用一系列自动化机器平台并行构建数百万个菌株，并通过人工智能从数据中进行学习，用于下一轮菌株的设计和优化，从而提升菌株的生产效率。类似的生物铸造厂正在全球范围内兴起，这将进一步加快合成生物学产品的开发步伐。
农作物需要添加氮素才能获得高产。氮素的化学工艺生产过程消耗了全球能源的1-2％。虽然从空气中固氮的细菌可以用作生物氮肥，但它们无法用于谷物作物（比如玉米，小麦，水稻）。Pivot Bio公司开发了第一种基于γ-变形杆菌（KV137）的玉米生物肥料—该细菌作用于玉米根部，并具有固氮的必要基因。但是，仅仅是具有这些基因并不代表具有固氮能力，Pivot Bio还使用了合成生物学方法对KV137基因组进行了重塑，最终使相关的固氮基因得以表达。这种细菌是液体肥料PROVEN的活性成分。PROVEN可将化学肥料的需求量减少12公斤/英亩（1英亩约等于6.07亩），同时将产量提高147公斤。与化学肥料不同，雨水不会将氮浸到地下水（一种主要的污染源）中，也不会以温室气体N2O的形式释放到大气中。2020年，PROVEN的使用面积为25万英亩，到2021年将扩大到数百万英亩。工程细胞的治疗手段被描述为“医学的第三大支柱”。Kymriah（Tisagenlecleucel）是首个获得FDA批准的此类疗法——CAR-T免疫治疗。我们可以分离患者的T细胞，在体外对其进行工程改造使细胞可以表达嵌合抗原受体（CAR），最后改造后的T细胞被重新引入患者体内，对癌症细胞进行靶向清理。这些改造后的细胞可以在体内持续数年甚至数十年。Kymriah表达的是靶向癌细胞上CD19抗原的融合抗体，对于复发或难治愈性患者的缓解率高达83％。Kymyriah和类似的Yescarta（公司：Gilead）在今年将创造约10亿美元的年销售额。截至2020年夏季，已经有671种CAR-T疗法正在处于临床试验中。这些疗法大多针对血癌，但越来越多的疗法也可以治疗实体瘤、自身免疫性疾病（例如多发性硬化症）和病毒感染（例如HIV）。建立有效的生物疗法将需要合成调控网络（“遗传线路”）。在哺乳动物细胞加入带有逻辑调控的遗传设计可以克服第一代CAR-T的局限性：靶向单一癌症抗原可能导致脱靶毒性（误杀死健康细胞）；如果癌症抗原突变，耐药性也会产生。基因线路可以整合来自多个传感器的信息：“与门”增加特异性，而“或门”则可以防止耐药性出现。我们也可以使用药物分子或肿瘤环境的特定信号控制CAR-T在时间与空间上的活性。细胞因子释放综合征是免疫疗法中常见且可能危及生命的副作用，“安全开关”的设计可以解决该问题—在在患者发生免疫分子风暴的时候触发CAR-T细胞的快速消耗。遗传线路对基因表达的变化很敏感，当使用慢病毒将他们随机整合到基因组中可能会导致不同的响应效果。这个问题可以通过使用基因编辑来确保基因线路插入特定“Landing Pad（着陆区）” ——明确的基因组位置来解决。总之，遗传线路和基因编辑是控制细胞疗法在何时何地发挥作用的关键技术，无论它们是患者来源的免疫细胞还是工程菌（例如，在临床试验中，Synlogic的使用工程大肠杆菌治疗苯丙酮尿症的疗法）。Calyno于2019年推出，是进入美国食品供应的首个经过基因组编辑的植物油产品。大豆油占种子油的90％，但其中的亚油酸含量很高—亚油酸不稳定，在油炸锅中会迅速降解。其他的处理方式也会产生不健康的反式脂肪。Calyxt通过对大豆基因组进行编辑使两个脂肪酸去饱和酶基因失活，从而减少了不稳定亚油酸的产生。经过基因编辑的大豆产生含80％油酸的油，而未编辑的大豆仅含20％。Calyxt利用的是TALENs基因编辑技术。TALENs编辑后的基因缺失较少且没有重组DNA存在，从而简化了监管审批。目前Calyno的大豆现已种植在约100000英亩的土地上。基因编辑技术彻底革命了生物技术。较早的编辑技术如TALENs虽然可以精确的对基因组进行改造，但它们设计起来很繁琐。CRISPR /Cas9解决了这个问题：易于设计的引导RNA将Cas9核酸酶引导至其靶标，可以精准的进行基因组DNA的替换、缺失或插入。在未来十年中，更多的经过基因编辑的产品将会进入市场，尤其是在农业和医学领域：通过基因组编辑的36种农作物（包括140个变种）提高了产量和营养，可以抵抗感染和害虫，并且耐受性都得到了进一步的提升，比如味道更好的绿芥末（公司：Pairwise）或者产量提高的糯玉米（公司：Corteva）可能是首个利用CRISPR编辑的食物供应产品（2021年左右推出）。畜禽、家禽和鱼类也正在被基因组编辑，包括无角牛（消除了物理上的脱角）、长（Chang）毛的绵羊、产人乳清蛋白牛奶的山羊、抗病毒的猪和不含过敏原的鸡蛋。猪的基因组经过编辑，可以更好地作为人体替代器官，并于今年进行了临床前试验，这可以缓解全球移植器官的短缺现状（公司：启涵生物 / eGenesis）。合成生物学正处于创新的风口浪尖。在接下来的十年中，将会有更多产品由合成生物学驱动其卓越的性能。在2030年，撰写这样的评论文章可能需要在数百种（甚至数千种）产品进行挑选。随着人口增加，发酵产品的增加，继续使用糖来制造消费品变得不太可行。在接下来的几十年中，我们需要开发新的微生物底盘从替代来源获得碳原料，比如废塑料或大气中的CO2。淡水也是一种有限的资源，我们可以开发嗜盐的生物底盘在海水生物反应器中生长和发酵。利用无细胞体系发酵也可以减少用水、物理足迹（如碳足迹），同时也有减少细胞体系不确定性的潜力。在2030年之后，产品将转向「系统」，而不是单个细胞或者体系。在这些系统中，经过设计的生物细胞可以作为群体协同工作，或者集成到非生命材料或电子产品之中。在农业方面，工程植物和细菌共生物相互协同，作为一个整体控制基因表达来响应不同的环境条件。类似于酸奶或奶酪的细菌，未来的汉堡肉饼可以使用细菌、真菌和动物细胞群体来生产，它们可以共同建立复杂的结构合成具有独特营养和风味的分子。建筑材料可以嵌入改造的细胞实现自我修复或清除空气污染的功能。包含在油漆中的工程生物系统可以防止船体生物污染、减少管道腐蚀或者稳固土壤结构。工程活细胞与电子设备耦合产生的机器人可以利用自然环境中的能量，使用生物传感器进行导航或者实现更好的脑机结合。要完全实现这些激动人心的功能，我们需要非常可靠的设计工具，同时原型设计也需要在现实环境中测试。合成生物学在各领域的应用展望 合成生物的文章这应该只是一个开始，后续我会对具体企业进行进一步分析。对于合成生物的投资机会，我个人是非常看好的。其一，中国在合生生物领域处于世界领先地位；其二，中国的市场容量巨大，合成生物的应用在中国市场上想象空间巨大；其三，合成生物本质是工程学和生物学，未来的应用领域一大块在制造业。在碳中和的背景下，叠加中国制造2050，合成生物的想象空间很大。 综上，我看好未来合生生物的赛道。但在这个产业快速发展期的前期，个人建议布局多家企业，而不要押宝单个企业。我会在A股和港股分别建仓几家合成生物企业，以作为督促我进一步的学习分析。 参考资料： 《合成生物学——属于未来的生产方式》 华安证券 《破天机：基因编辑的惊人力量》珍妮佛.杜德娜 《2021年第二季度合成生物学风险投资报告》Synbiobeta 《生物技术革命正在发生，我们距离阿凡达世界还有多远？》范阳 《合成生物学的发展与挑战》 孟凡康
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