【综述要览】 恶性黑素瘤与黑素干细胞

恶性黑素瘤与黑素干细胞

朱静 张汝芝

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2014.02.014

《国际皮肤性病学杂志》2014，40（2）：119-121.

黑素细胞位于表皮基底层，被大约5个角质形成细胞包围，通过多个树突延伸和另外的35 ～ 40个角质形成细胞接触，构成表皮黑素单位。当角质形成细胞暴露于阳光时，将信号传递给和其相连接的黑素细胞，并启动黑素合成和黑素小体形成的路径，随后，黑素小体通过树突连接从黑素细胞转移到角质形成细胞，聚集形成皮肤上的一个临时的微型遮阳伞。黑素吸收紫外线（UV）并消除高度活性的氧自由基，为皮肤提供UV照射损伤的一线防御。完全分化的黑素细胞时刻暴露于UV中，足够量的损害后细胞无力自我修复，可通过凋亡途径被清除，由黑素干细胞（MSC）进行补充和更替。累积突变的MSC与黑素瘤的形成密切相关。

一、黑素干细胞

MSC是产生黑素细胞前体具有自我更新能力的细胞，其特征是表达多巴色素互变异构酶，存在于鼠和人的毛囊隆突区，给毛发和紧邻的周围皮肤提供黑素细胞。MSC确保表皮基底层维持适量的黑素细胞，使得角质形成细胞接受足够的黑素颗粒，保护皮肤免受太阳射线的损伤。MSC产生黑素细胞应对外源性损伤，并取代失去功能的衰老黑素细胞。

二、黑素瘤起源于MSC的机制

1. 紫外线照射和DNA损伤：UVA诱导的DNA损伤是皮肤干细胞区域中一种重要的致癌因素。通过产生活性氧、过氧化氢和超氧阴离子，MSC中DNA和蛋白质受损。。 2. DNA修复：UVA加速DNA损伤，主要表现在黑素细胞谱系，包括MSC和（或）黑素细胞前体。随着年龄的增加，细胞失去DNA损伤修复的能力，加之紫外线照射带来的氧化性应激，威胁了干细胞的功能。。 3. 黑素干细胞的突变：研究发现，发生于幼童期严重的晒伤，进入成人期后发生黑素瘤的风险增加。接到表皮黑素细胞更替需求信号的MSC，通过真皮和接合部的移行阶段，终止于表皮基底层的树突状阶段。这个过程中，破坏壁龛的正常生理功能的任何因素，可能触发级联效应，中断调节MSC的正常稳态机制，导致细胞不受控制的增殖和异常分化。 4. 黑素瘤起源细胞：随着癌症干细胞的研究进展，人们在黑素瘤中识别出恶性黑素瘤起源细胞（MMIC），这些细胞具有体外自我更新和体内形成肿瘤的能力。MMIC缺乏常规黑素瘤细胞的表面标记，但表达ATP结合蛋白B家族成员5 （ABCB5）、干细胞标记CD133、神经嵴神经生长因子受体CD271等，显示干细胞的性质。推测黑素瘤起源细胞为突变积累的MSC或者前体细胞，驱动黑素瘤的发生。

三、黑素瘤发生的模型

黑素干细胞在到达表皮基底层之前，要经过不同的成熟阶段，从MSC经过黑素细胞前体到成熟的黑素细胞。 分化路径中存在不同阶段的黑素细胞前体，可解释在不同皮肤区域内黑素瘤的恶性程度不同。例如，侵袭性黑素瘤可能反映致癌作用发生在分化过程更原始阶段。在修复和防御过程中，已经积累了较多突变但尚未发生转化的黑素细胞前体，在向表皮基底层移行的过程中，当经受紫外线照射时，可能发生转化，发生黑素瘤。一些黑素细胞可能会到达表皮，但缺乏具有抵抗力的基因、信号蛋白和抗氧化路径，当暴露于高流量的UVA/UVB照射时，也易于转化，形成黑素瘤。