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随着我国社会经济的发展以及人们饮食结构的改变，心脑血管疾病、糖尿病、肥胖、脂肪肝等“富贵病”已成为威胁我国国民身体健康和影响生活质量的主要疾病。大量研究表明糖脂代谢紊乱与这些疾病的发生及发展密切相关。研究糖脂代谢的一个重要方面是阐明代谢过程中生物大分子与小分子之间的相互作用与调控机制。小分子探针由于其化学结构多样性和参与代谢途径的可调控性，在糖脂代谢研究中具有独特的优势。 在国家自然科学基金委“基于化学小分子探针的信号转导过程研究”重大研究计划的资助下，武汉大学宋保亮教授课题组围绕胆固醇代谢的重要调控通路展开深入研究。他们利用小分子探针发现了新型调控蛋白、信号通路和作用机制，鉴定了新的活性小分子，并对代谢紊乱疾病进行干预，取得了系统性原创成果，在国际学术界产生重要影响并有良好应用前景。胆固醇是细胞内含量非常丰富的一类脂质分子，它在细胞内的分布极不均匀且高度动态运输，这对细胞的正常生命活动至关重要。胆固醇在血液中主要以低密度脂蛋白（LDL）的形式进行运输。LDL可以通过受体介导的内吞途径被哺乳动物外周细胞吸收并运送至溶酶体中，由酸性酯酶水解为游离胆固醇。在溶酶体腔内，可溶性蛋白NPC2首先结合胆固醇的烷基侧链端，并以一种“手对手”的形式将胆固醇递送到位于溶酶体膜上的NPC1。NPC1的N端结构域进一步与暴露在外的胆固醇羟基结合，随后将胆固醇插入到溶酶体膜上。然而，胆固醇离开溶酶体向下游传递的分子机制依然未知。 针对这一胆固醇代谢领域的重要问题，同时也是一个基本的细胞生物学问题，宋保亮团队利用人全基因组的慢病毒shRNA文库，设计了一种精巧的、可以高效并特异富集胞内胆固醇运输缺陷细胞的筛选策略，鉴定出300多个与胆固醇运输相关的基因，其中与过氧化物酶体相关的基因被显著富集。进一步研究发现，溶酶体能通过和过氧化物酶体形成一种新型的膜接触，将胆固醇转移给后者。同时，他们鉴定出溶酶体上的Syt7蛋白和过氧化物酶体上的PI(4,5)P2磷脂介导LPMC的形成，从而解释了分子机制。过氧化物酶体功能缺失会导致一大类相关疾病——过氧化物酶体紊乱疾病，表现为发育和神经系统功能障碍，目前没有有效的治疗手段。他们发现在这些病人和小鼠模型的细胞中有大量胆固醇堆积，且该现象的出现大大早于神经症状，提示胆固醇堆积是过氧化物酶体紊乱疾病的发病原因之一。该工作于2015年4月发表在《细胞》上，并入选2015年度中国生命科学领域十大进展。 宋保亮课题组还研究了羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）蛋白降解调控机制。他们发现了甾醇特异性促进HMGCR泛素化修饰并转运到蛋白酶体上降解，并研究了泛素连接酶gp78在脂代谢中的功能。他们还发现了一种特异性结合固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SCAP）的小分子化合物——白桦酯醇，证明其通过抑制脂质内源合成，能有效降低血液中胆固醇和甘油三脂水平，改善机体代谢，预防代谢性疾病。这些工作分别于2007年、2011年和2012年的国际学术期刊《细胞代谢》上。 而中科院上海营养所/武汉大学刘勇教授课题组发现内质网应激蛋白IRE1alpha在糖脂代谢紊乱中发挥重要作用，由此他们筛选获得了两个新颖的潜在抑制剂WNN1287-H011和DCDS0047-H011。中科院上海药物所研究员沈旭的工作发现了核受体FXR的调控分子，他们在肥胖与糖尿病动物模型中开展了验证工作，发现候选化合物Cpd15能够显著降低血糖和血脂。 这些工作不仅揭示了人体糖脂代谢调控的机理，而且有望发展出新的药物。
来源 / 中国科学报 作者 / 郭 爽 责编 / 周晓丹 校对 / 张 浩 |
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