人类遗传学知识库的重大修正

基因发生突变是难免的，平均每个人携带约54个致病甚至致死的基因突变，这是不是就意味着每个人都携带着“定时炸弹”？我们随时会因为这些基因突变生病甚至死亡？但是，事实上，我们还是活得好好的。然而，对于有些人而言，他们确实很有可能携带的就是“定时炸弹”。下面我们就来看看Sonia Vallabh的故事。

Sonia Vallabh与致命性家族性失眠症的故事

2010年，Vallabh的母亲因为患有一种神秘的疾病，即致命性家族性失眠症，而离开了人世。病因为朊蛋白发生错误折叠和聚集从而损害大脑。然而不幸的是，在第二年，Vallabh通过基因检测发现自己携带朊蛋白基因PRNP的一个突变D178N，这个突变有可能是导致她母亲患病的原因。此疾病的平均发病年龄是50岁，并且发展得非常快，这就意味着她很有可能在50岁左右的时候与她母亲一样患有此疾病。于是她和她的丈夫Minikel共同做出了一个决定，他们辞去了前景非常好的法律和物流咨询工作，转而成为生物专业的研究生。希望可以了解关于致命性家族性失眠症的所有信息以及如何治疗这个疾病。他们的一个重要工作就是：是否D178N突变确实可以导致致命性家族性失眠症。这里就需要一个大型遗传研究数据库—ExAC（Exome Aggregation Consortium）来帮助他们解决这个问题。

ExAC数据库是什么？

ExAC数据库的出现让那些披着狼皮的羊的清白终于大白于天下。什么意思呢？虽然自21世纪以来，已发现成千上万的基因突变与疾病和伤残之间的相关关系，并且其中许多突变被认为是有害的甚至是致命的，但是ExAC数据库的出现却向人们展示，大部分突变是“无害”的。

简单的说，ExAC数据库于2014年发布，是一个外显子组的集合，涵盖60，000个个体的外显子组。从2012年开始，遗传学家Daniel MacArthur就开始了数据库的筹建工作，说服研究者们分享数以万计的外显子数据，正是因为有如此大的数据量，才使得这个数据库具有非常大的影响，它不仅可以帮助科学家们扔掉那些假的基因突变—疾病关系，还能使科学家们有新的发现。通过分析基因在不同人群的突变频率，了解这些基因以及蛋白产物的功能是什么。即研究思路从“表型到基因”，转而为“基因到表型”。

遗传学家Daniel MacArthur

ExAC数据库一个关于疾病基因研究的问题：过去研究者们仅仅是在病人中检测突变，却不在正常人中检测，而这对于基因突变进行正确评价是非常重要的。

ExAC数据库已经渐渐成为了医学遗传学的一个标准工具，临检实验室在告知病人哪些基因突变有可能致病之前都会采用这个数据库再核实下。如果这个突变很常见，那么这个突变很有可能无害。

ExAC数据库的应用

案例1：致病变异并非“致病”

在2014年8月份，MacArthur团队在Nature发表了关于ExAC数据的分析，发现192个变异之前认为是致病，而经过分析却是相对常见的变异。参考ACMG标准找可靠的证据，只是找到其中9个变异致病的确凿证据，其余大部分都是良性的。

案例2：心肌病相关基因的研究

在另一篇文章中，牛津大学的遗传学家Hugh Watkins查看与某些心肌病相关的基因（注：心肌病可以逐渐弱化心脏肌肉），这些基因突变可以引起猝死，并且对患有此疾病的亲属进行基因检测是非常常见的。如果具有风险，那么必须时需要植入除颤器，在心脏似乎发生异常跳动时将电信号传递给心脏，消除异常，恢复正常。Watkins通过ExAC数据库发现60个基因拥有致病突变，而40个基因却与疾病不相关。

案例3：ExAC数据库是否可以解决Vallabh和Minikel的问题？

Vallabh和Minikel收集了16,000个患有朊蛋白疾病的人的基因组，与ExAC数据库收录的个体进行比较。如下图所示

 

从这张图我们可以看出来，ExAC数据库中有52人携带与朊蛋白疾病相关的PRNP突变，但是从疾病流行率来看，可能携带者只有两个人。Minikel计算发现一些认为是致病的突变只是稍微增加了朊蛋白疾病风险，而一些似乎根本就和朊蛋白疾病不相关。这样的发现对于Alice Uflacker却是非常高兴的。

Alice Uflacker的爸爸在2011年死于Creutzfeldt–Jakob病，这也是一种朊蛋白疾病，可以引起精神和体力快速衰退，去世的时候是62岁。Uflacker发现她携带一个PRNP基因突变V2101，根据之前的研究，此突变与她爸爸所患的疾病有关。但是3年之后，她通过Minikel了解到，这个突变患病的风险很小。这个信息非常重要，结果也很有意义，并且她的祖母尽管携带此变异但是已经93岁了。

然而，对于Vallabh和Minikel夫妻而言却没有那么幸运，他们并没有在其他基因组中找到D178N突变，因此这个突变很有可能引起朊蛋白疾病。Minikel说：“以后再遇到什么事情时，我们不会再说这是最坏的消息，因为这已经是最坏的消息了。”

ExAC数据库的最新更新内容及存在的缺陷

在本月，ExAC数据库将数据量升级到135,000个外显子组和15,000个全基因组，这将包括调控区域的突变，这些突变是无法通过外显子测序捕获到的。

ExAC数据库的缺陷是，它不包括来自亚洲、非洲、拉丁美洲和其他非欧洲血统的人的基因组，这将会限制对疾病的理解。不过现在有更多的研究计划可以克服这个缺陷，如美国精准医疗计划的启动。

结语

ExAC数据库带给了Vallabh和Minikel夫妻令人沮丧的信息，但是同时也带给他们一些希望。Minikele的研究已经发现在ExAC数据库中3个人携带突变，那么突变应该会使得朊蛋白基因两个拷贝中的一个不表达。如果他们能在功能蛋白限制的情况下生存，那么就有可能会存在某个药物，其可以使基因不表达这个有缺陷的蛋白，从而防止朊蛋白聚集和疾病的发展而不带来严重的副作用。Minikel获得了其中一个来自一个瑞典男性的细胞捐赠，他将会用此细胞进行研究。Vallabh和Minikel现已在Broad研究所全职工作，寻找治疗朊蛋白疾病的潜在药物。这对夫妻的故事向我们展示了ExAC数据库在医学的实际应用。

Vallabh说：“我们已经回不到过去了，我们只能克服它。”他们目前面对的情形完全可以诠释什么是“处于危险中”：Vallabh现在已经32岁了，只比她的母亲去世的年龄年轻20岁，她没有时间可以浪费了。