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为什么我们要了解“血管生成失衡'?

 中国健康食品网 2017-01-21

因为近年来在癌症治疗的研究方面,最突出的成就莫过于血管新生 (Angiogenesis)美国血管新生基金会的联合创始人Dr. Wiiliam Lee博士,称其为这是一场医学革命。这场医学革命正发生在我们身边,你了解了吗?如果打开网站输入它Angiogensis你就会得知癌症及很多疾病与它的关联,将有助于研究攻克最可怕的癌症及其它多种夺命疾病。这场革命称为“血管新生”基于我们人体血管自然生长的过程,血管生成是一种发生在健康和疾病间的两个重要的过程。


当体内血管新生不平衡时,会导致很多疾病,在许多严重慢性疾病中处于核心作用

          The blood vessels play surprisingly central roles in many serious chronic disorders

血管新生在人体生长或是发育上扮演重要的角色,例如在伤口愈合、女性经期、胎儿生长发育。而在肿瘤生长上,血管新生则会是肿瘤从休眠期转变成恶性、生长迅速、可能侵袭其他组织的关键。而相较于癌症的研究,血管新生也在断肢接合、心肌梗塞、脑中风、老人退化性黄斑等病症上占有很重要的地位。

由于血管的形成是一个非常复杂的生理过程,受一系列血管生成因子的调控。

新生血管通过血管发生和血管生成两种方式形成。

当血管生长的调控发生异常,就可对人们的身体健康造成影响,并可引起多种疾病。过多的血管生成可导致癌症、关节炎、牛皮癣和失明,还可引起肥胖症、哮喘、动脉硬化以及一些感染性疾病等等;而血管生长的不足或血管的退化则可引起另外一些疾病,如心肌缺氧、大脑缺氧、中风、高血压以及骨质疏松等。

血管新生疗法是:指使用某些化合物,去抑制或是引起新的血管生长,以达到控制某些疾病的疗法。在新陈代谢旺盛的组织中,缺乏血管是很糟糕的事情,有时候会影响到组织的复原,甚至是正常的工作。有些疾病,如缺血性慢性伤口愈合,可能就是血管局部性的不足或是供应量不够,此时医疗人员则会企图增加患部的血流,提供提供养分,以加速组织复原。而其他疾病,例如退化性黄斑,则是因为局部血管不正常增生,妨碍到其他正常组织的生理运作。

目前的抗血管新生疗法有一部分是对抗癌症,也有一些研究是在对抗如退化性黄斑等疾病。抗血管新生疗法针对癌症如此受到瞩目的因素在于,佛克曼医师(Judah Folkman,1933年2月24日-2008年1月14日)在七零年代提出一个理论,即肿瘤会吸引宿主的血管,促使附近的微血管生长并为肿瘤提供氧气、养分,并排出肿瘤所生产出的废物。自佛克曼医师后,越来越多的科学家去证实或是发展其理论,企图寻找出能控制血管新生的药物,进而控制肿瘤的生长(目前上市的药物有Avastin、Cetuximab等)。

芽生性(sprouting)血管新生:首先,血管內皮細胞上的促血管新生的生長因子受體被激活;其次,活化的內皮細胞開始釋放蛋白酶以降解基底膜;內皮細胞遷移然後繁衍形成周圍基質及萌芽狀機構,芽狀機構擴大形成環形,最後形成完整的血管腔。物理性刺激引起血管新生的起因目前不明。目前認為微血管中的剪力會引起血管新生,猜測可能的原因是因為增加肌肉的收縮引起的,可能是運動使一氧化氮增加。

在肿瘤生长上,血管新生则会是肿瘤从休眠期转变成恶性、生长迅速、可能侵袭其他组织的关键。

因此,血管新生(不足)或没有足够的血管, 就会引起:

1.  伤口不能愈合;

2、心脏病发作;

3、腿部无血液循环;

4、中风死亡;

5、勃起功能障碍;

6、神经受损等。

反之:血管生成(太多血管增生)就会促进导致疾病如下:

1、癌症;

2、失明;

3、关节炎;

4、子宫内膜异位症;

5、肥胖;

6、多发性硬化症; 

7、老人痴呆症等

血管-充满了我们的身体。一般成人体内有相当六万英里长度的血管,(如果我们把身体里的血管)接头接尾地连成一条线, 这条线可以绕地球两圈。 最小的血管称为毛细血管,我们体内有190亿。 这些血管我们人类之躯的生命之脉, 它们也可以是人类死亡之脉。 

血管不平常的地方是它们有能力适应任何生长环境.如“

在肝脏内-它们形成渠道来解毒血液;

在肺里-它们包裹着气囊来进行气体交换;

在肌肉里-它们形成螺旋形让肌肉可以伸缩, 而不会阻断血液循环;

在神经里-它们沿着(神经)走,就像电线一样,维持那些神经生存。

实际大多数我们的血管生成时候, 是我们还在子宫里的时期,这也意味着作为成人, 血管通常不会再生长, 除了少数特殊的情况发生,如:

  • 女性月经期体内,血管每月都会生长来建立子宫膜;

  • 女性在怀孕期间,它们形成胎盘,联系母亲和婴儿; 

  • 创伤或受伤期间,血管还能在疮痂下生长上千万的血管涌向伤口中兴治愈伤口。

   
总共有大约70种主要的疾病影响了全球十多亿人口,在表面看起来它们是不同的疾病,但实际上,它们

都关系到不正常的血管生长,这是它们的共性。这个认识让世界医学界都在重新思考和对抗慢性疾病的治疗方式, 应该是通过控制血管生长。

  1. 当人体血管生长的能力平衡正常工作时, 是能够阻止血管饲养癌症。这正是一个最重要的抵抗癌症的防御机制。 如果能够阻止血管生长, 防止血管达到癌细胞系统内, 肿瘤就不可能生长。存活。

  2. 但当血管新生一旦发生, 肿瘤可以呈几何式生长。 这正是一个肿瘤如何从无害变成致命的原因。

  3. 癌细胞通过变异学会了释放多种血管生长因子,也就是我们提到的天然肥料, 来引导平衡倾向血管生长, 然后长入肿瘤。 一旦这些血管进入肿瘤, 肿瘤就能扩展,能入侵附近组织, 同时这些饲养肿瘤的血管为癌细胞转移,为它们进入血液循环提供了途径。

  4. 不幸的是,能被诊断出的癌症, 多数是处于接近晚期的癌症。而这时体内血管开始增生, 癌细胞已经开始疯长,转移(Metastasis).

                                      (Metastasis)

腫瘤成長需要新生血管之生成



了解什么是血管生成?

血管新生(血管生成)就是一个以原有血管系统为基础,而以此基础来构成新的血管形成。而血管新生(血管生成)发展中有所谓的发育、创建及修复。在正常情况下,人体的血管新生(血管生成)是受到严格的控制,血管新生(血管生成)是具有高度协调的系统,因为刺激血管新生(血管生成)的传递因子和抑制血管新生(血管生成)的抑制因子会保持平衡,也就是说血管生成(血管新生)是在被需要的时候才会产生。

启动并控制这血管新生(血管生成)的方法则是透过血管外部的细胞群释放不同化学信号来达成。这些信号又称作血管新生素(或血管增生因子等)可以同时刺激修复受损的血管以及促进新血管的生成。例如皮肤有擦伤,因为皮肤需要修复伤口,需要养份补给,那就会产生血管新生。只要身体哪里需要养份,身体无时无刻都会发展此系统。

了解血管新生研究发展历程

 在血管新生(血管生成)的发展上,有几位很重要的人物,他们所提出的发现、假设及实证,让现在治疗肿瘤癌症上有很大的发展,以下简单介绍血管新生(血管生成)研究发展的简短历史。

  •  近100年前,透过长期观察发现,认为发生再肿瘤周围的血管是一种血管新生(血管生成)。

  •  1968年Greenblatt 和Shubik提出,肿瘤会产生一些可扩散性的血管新生(血管生成)的物质。

  •  1971年,Folkman博士提出,肿瘤生长和转移是和血管新生(血管生成)有关系的,因此,阻断血管新生(血管生成)将会是一个治疗癌症的最佳策略之一。

  • 1976年,Gullino发表,细胞在癌症前期时,血管新生(血管生成)是肿瘤获得养分的主要管道。他提出这个概念,后来被基因学证实这项假设。

  •  而进几年,经过科学家努力研究,终于发现血管新生(血管生成)中的血管新生素(血管生成因子)VEGF、FGF占有相当重要的地位。

  •  到现在2013年,与血管新生有关的研究一直再不断更新,且陆续有血管新生阻断剂的新药核准或是正在进行临床实验中,这对肿瘤癌症患者是一大大的福音。

了解血管新生在肿瘤发展上的重要性 

在发生或发展血管新生(血管生成)中,缺氧(Hypoxia) 这因素占有举足轻重的地位,当细胞需要营养物质和代谢物时,都会在缺氧的环境下启动血管新生(血管生成)。例如:癌细胞的扩大成肿瘤等等的状态。

肿瘤刚形成时,大小在1-2 立方公厘,癌细胞只需靠细胞间的扩散作用,就可直接吸收周遭环境的养份或排除代谢废弃物,即可存活;然而一旦肿瘤生长大小超过2立方公厘(2mm3),细胞间的扩散作用就会不足,因而产生缺氧状态(Hypoxia),必需依赖血管新生(血管生成)的机制,来提供肿瘤生长的环境。否则肿瘤内部会因细胞生长过于旺盛而导致过度缺氧(Anoxia ),及因为代谢物的累积而酸化,最终诱发细胞凋亡( Apoptosis ) 及细胞坏死( Necrosis )。


 
简单来说,肿瘤在形成之初,会不断释放出血管新生素(血管生成因子)传递信号,来刺激血管新生(血管生成),以此来得到充足的血液供应。肿瘤也可刺激附近的正常细胞产生肿瘤所需要的血管新生(血管生成)的血管新生素(血管生成因子)信号因子,由此产生的新血管可提供肿瘤生长需要的氧气和营养物质,使癌细胞得以侵入附近组织,在身体内移动并形成新的癌细胞基地,称为转移(Metastasis)。

由以上简单的介绍可以知道,肿瘤想要快速生长和转移,血管新生(血管生成)非常重要,许多疾病的发病机制中,有几个潜在的血管新生素(血管生成因子)介质,包括成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors, FGF)、血管内皮细胞生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF )等。

 经研究证实血管新生(血管生成)中的血管内皮细胞生长因子( Vascular Endothelial GrowthFactor, VEGF )及纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors, FGF)对于肿瘤来说,可说是水能载舟亦能覆舟,血管内皮细胞生长因子(VEGF)与纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors,FGF)结合后就能发展出一个完整地血管,进而让肿瘤得到养分,同样的想要让肿瘤饿死,只要能够抑制VEGF及FGF就能阻止血管新生(血管生成)。

 现在许多研究者、科学家努力寻找方法来阻止肿瘤血管新生(血管生成)形成,像是以天然或是人工合成的血管新生抑制剂来阻止或减缓癌细胞的生长,也被称为抗血管新生(血管生成)的药物。

血管生成抑制剂

像所有正常细胞一样,肿瘤细胞也一直需要氧气和营养物质,以便生长和分裂。如果没有足够的血液供给,肿瘤是不会生长的。 肿瘤会产生一些因子,刺激血管生成,以提供肿瘤需要的营养和氧气。


血管新生(血管生成)抑制剂- 血管新生(血管生成)需要正常血管内皮细胞表面上的受体,与血管新生素(血管生成因子)信号传导因子结合,例如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors,FGF)。一旦血管内皮细胞生长因子(VEGF)和纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factors, FGF)在血管内皮细胞外结合后,这些细胞内的被信号启动,就会促进血管新生(血管生成)发展或存活。而血管新生抑制剂的作用,就是干扰这种过程中的各种步骤。 

例如, bevacizumab(Avastin?)是一种单株克隆抗体( monoclonal antibody)可以辨识并和血管内皮细胞生长因子(VEGF)结合。当血管内皮细胞生长因子(VEGF)碰上bevacizumab(Avastin?),它就无法刺激血管内皮细胞生长因子(VEGF)的受体。其他血管生成抑制剂,包括sorafenib 和sunitinib都是和内皮细胞表面上的受体,或其他下游信号通路的蛋白质结合,阻断了他们的运作。

 由于血管新生抑制剂是一种物质,抑制新的血管新生,因此血管新生(血管生成)抑制剂目前被广泛应用在癌症及癌症之外不同的疾病,例如:老人退化性黄斑病变(Age-related macular degeneration (AMD))、乳癌、前列腺癌等等,目前美国FDA已经核准了约九项血管新生抑制剂相关的药品,正在做临床实验的药品或是功能性食品也非常的热络。

目前血管新生抑制剂所遭遇的困境是强大的副作用及无法只针对癌细胞。例如:

  • 艾瑞莎(ireassa)

这是表皮增殖因子受体(Epidermal GrowthFactor Receptor简称EGFR)细胞质内的酪胺酸激酶阻断剂。艾瑞沙是可经口服使用的药剂,结果却因为间质性肺炎的副作用造成不少患者死亡。

  • Avastin (癌思停)

是治疗肠、肺、肾、乳癌和其他一些恶性肿瘤的标靶药,是一种重组的人造单株抗体,可选择性地结合至人类血管内皮生长因子(VEGF)并中和其生物活性。 Avastin (癌思停)会抑制VEGF与位于内皮细胞表面上的受体Flt-1及KDR结合,中和VEGF 的生物活性而降低肿瘤的血管形成,借此抑制肿瘤的生长。这种新的单株克隆体( monoclonal antibody)可以锁定并抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF),使它不刺激血管新生,当血管内皮细胞生长因子(VEGF)被Avastin (癌思停) 锁定,它就不能刺激血管的生长,进而抑制肿瘤生长所需的血液、氧气和其他营养物质。但是经过反覆严格研究发现,使用Avastin (癌思停) 的癌末病人并没有活得更长,或者提高癌末的生活品质。而且,Avastin (癌思停) 药物会导致一些危及生命的风险,包括严重的高血压、大量出血、心肌梗塞或心脏衰竭,及胃和肠道损伤。美国FDA经过听证会及深思熟虑后, 终于在2011年11月18日撤销了Avastin (癌思停) 对乳癌患者的治疗权力。

以上只举了两个例子来说明目前血管新生抑制剂所遭受的困境,但是科学家不断的努力研究,相信在未来将开发出更多血管新生的产品,且无副作用的治疗也是世界各国研究者所研究的重点方向。

肿瘤中抑制血管新生(血管生成)的新策略: 

1. 抑制内源性血管生成因子,如碱性成纤维细胞生长因子FGF-2(碱性成纤维细胞生长因子)和VEGF(血管内皮生长因子)之生成及释放,使肿瘤或癌症的血管新生(血管生成)停止。

2. 抑制细胞基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase, MMP)的活性,以防止它对血管基底膜进行分解破坏。

3. 抑制血管内皮细胞的增生、迁移、活化和分化

抗血管新生标靶疗法:

此法是以癌症或肿瘤上的血管内皮细胞为标靶,利用药物抑制内皮细胞的增生,进而使肿瘤内血管无法新生,达到抑制肿瘤生长的效果,是针对血管内皮细胞投药,相较于传统以杀癌细胞的方法,有诸多好处。透过抑制血管新生的标靶疗法,则对癌症肿瘤等病症方面带来了希望。这些药品毒性较低,副作用少,再加上内皮细胞遗传上较稳定,不似癌细胞易突变,长期用药也比较不会产生抗药性,在许多国家已经使用血管生抑制剂,治疗癌症和眼部黄斑点退化,临床上一直有新的抗血管新生抗癌药物推出,此疗法在人类癌症医疗上展露曙光。

目前大约有10种被认为具有血管新生抑制效果的新药,通过美国等国家食品药物管理当局核准上市。

 依照血管新生机转,可将抑制血管新生的药物分为三大类:

 一、第一类:抑制肿瘤产生促进血管新生因子,如艾瑞莎(Iressa)、Avastin等。

二、第二类:直接对抗在血中的促进血管新生因子,如bevacizumab等。

三、第三类:抑制血管内皮细胞表面促进血管新生因子的受体,如Sunitinib等。

 血管新生不但已被证明是癌症发生与发展的最重要机转之一,也被发现在许多其他疾病的致病机转扮演重要角色。

未来,「血管新生为癌症治疗的终极标靶」的概念会越来越重要;而当病人一旦发现有「血管新生」活性增加时,利用毒性较小的抑制血管新生药物,将可有效治疗。

抑制剂的作用与机制


结论一:

  • 癌症生成需要新生血管之生成

  • 抑制血管新生为控制癌症的新标准

  • 抑制血管生成药物之研发为未来最热门的课题

  • 抑制血管生成食物将是每日三餐抗癌化疗之最佳手段

结论二:

肿瘤血管的各种特性包括血管新生开关的启动,肿瘤血管形成的机转,及肿瘤血管内壁的不同来源。

当我们对肿瘤及血管新生的相互关系了解愈清楚,我们愈能利用这样已知的讯息了解抗血管新生疗法用于

治疗肿瘤的理论依据及使用原则。抗血管新生疗法所吴铭斌吴梨华曾庆诚等;

根据的原理与传统化学疗法不一样,是以内皮细胞为攻击标的,而非肿瘤细胞本身,以阻断供给肿瘤细胞

的血管供应,达到一达到抑制细胞(细胞抑制剂),而非毒杀细胞(细胞毒性)。抗血管新生疗法提供一个相当有希望的疗法,虽然仍有些问题尚待解决,然而因为内皮细胞与肿瘤细胞相较起来突变率是较低的,所以抗血管新生疗法解决传统化学疗法抗药性及高毒性副作用的坏处,可以长时间使用而没有抗药性[。根据已经成功的前临床试验数据,许多的抗血管新生疗法药物或合并传统疗法已经进入临床试验,请登录相关网站:www.cancertrial.nci.nih.gov了解更多...

                    

                                      图片版权所有science America Inc.

理解我们了解了血管的发生机制,进而可控制血管的形成,针对不同的疾病去促进或抑制血管的生长,从而达到治疗疾病的目的。最终战胜肿瘤、关节炎等这一类重大的与血管生成有关的疾病。

 无疑,反血管增生疗法可以用于治疗多种癌症。可悲的是;大部分癌症被发现时已是晚期。

威廉李博士提出的反血管增生自然食材药材疗法,给人类提供了最大的科学地战胜癌症和重大疾病的方法

“让你的食物成为你的药物“医学之父希波克拉底“Hippocrates”

   Food as Medicine / eat and beat cancer

通过消费抗血管生成的食物,可以自然提高身体的防御系统,防止血管的形成和喂养存在于你体内在任何特定时间的微小肿瘤。每天食用抗血管新生食物,来刺激体内的防御系统,在日常一日三餐中增加药用价值食材,如同达到一天三次的化疗作用。

幸运地是:大地之母遺留下了大量能夠天然地抑制血管新生的食物、飲料和草药。

如羽衣甘蓝是蔬菜十字花科家族,包括白菜和它的许多亲戚(白菜,甘蓝,抱子甘蓝,西兰花,菜花,羽衣甘蓝)的成员。羽衣甘蓝等十字花科蔬菜中含有大量硫代葡萄糖苷,芥子油苷。酶黑芥子酶,它被存储在一个单独的植物细胞区室,被释放时,植物被压碎或咀嚼。黑芥子硫苷转换到生物活性分子异硫氰酸酯和吲哚-3-甲醇,这两者都是抗血管生成。

从十字花科蔬菜以及那些从属蔬菜提取物韭抑制所有测试的癌细胞系的增殖,而从蔬菜最常消耗在西方国家萃取物少得多的有效。蔬菜的抗增殖作用是特异性的癌变来源的细胞和被认为是很大程度上独立其抗氧化性能的。因此,这些结果表明,蔬菜具有对肿瘤细胞,而且在饮食中包含十字花科和葱属蔬菜是有效的饮食为基础的化学预防战略的基本截然不同的抑制活性。“

萝卜硫素,是一类异硫氰酸和已被证明能抑制肿瘤血管生成的多种途径。十字花科蔬菜已经证明,在防止许多癌症的风险,包括那些保护乳房的作用[1],肺[2],结直肠癌[3],和非霍奇金淋巴瘤(NHL)[4]。该抗癌化合物的羽衣甘蓝等十字花科蔬菜中硫甙及其制品。这些包括异硫氰酸酯和吲哚-3-甲醇(I3C)。(硫配糖体前体还负责生洋葱和大蒜的强烈,刺鼻的味道,他们占了多少白菜和他们的亲属的特点辛酸),在实验动物中,异硫氰酸苄酯(BITC)减少了血管生成(通过降低水平血管内皮细胞生长因子,或VEGF),肿瘤大小(通过细胞凋亡)。

这是我们正在研发的测试系统在中央的是血管环,由数百条微血管形成正在向外成星状爆出生长我们能利用这个系统来测试我们能借着饮食摄取的抗血管新生因子的浓度的影响这是当我们加入红葡萄萃取物的情形,其中的有效成份白藜芦醇也能在红酒中找到,白藜芦醇能抑制60%的异常血管新生,草莓萃取物的测试结果也有抑制血管生成的效果;包括大豆萃取物等。经测试了一些常见的跟降低癌症发生率,有关的药物Statin、非类固醇消炎剂,跟一些其他药物能够抑制血管新生,而比较某些食物跟这些药物对血管新生的效果,如你所见所知,那些食物不比药物差,而某些食物的效果甚至还比药物更好如:十字花科类蔬菜,西兰花,甘蓝,花椰菜,甘蓝,红甘蓝和白菜卷曲菜,大豆、荷兰芹、大蒜,葡萄跟莓浆,蓝莓,樱桃果,白藜芦醇,番茄红素,绿茶,姜黄,地瓜,绿花菜等。长期食用这些有效食材就有治疗和抗癌的非凡效果。

            


癌症是致命的杀手。尽管均衡饮食是健康的基础,但科学家们在大量研究测试后,发现了大量的食物在预防癌症方面实际上有更少的血管来供给肿瘤最为突出的效果作用。


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