疾病概述 变异型心绞痛--心电图多数病人至少一支主要冠状血管近端有明显的固定性阻塞，痉挛常发生在阻塞处的1cm以内(常伴有室性心律失常),心绞痛常规则在某些时间发作，发作间期心电图正常或呈稳定不变的异常.一直用麦角新碱激发试验来诱发痉挛，但均应在血管造影实验室并由有经验的医生进行，虽然5年平均生 存率89%~97%,患有变异型心绞痛和严重冠脉阻塞者危险性较高，舌下含服硝酸甘油常可即刻缓解变异型心绞痛，钙阻滞剂似乎更有效，近二十余年，有关VA的研究很多，但是，发病机理仍然是不确定的。自主神经张力的异常改变以及冠脉内皮细胞功能失调都有不一致甚至矛盾的结论。新近，对变异型心绞痛的细胞内机制也进行了研究。  变异型心绞痛--CT与下列因素有关： （1）冠状动脉敏感性增高：痉挛的冠状动脉段对麦角新碱和硝酸酯类药物甚敏感，说明易发生痉挛的冠状动脉具有高敏性。 （2）与冠状动脉粥样斑块有关：变异型心绞痛的部位常位于动脉粥样硬化斑块的附近，提示动脉粥样硬化斑块的演进可能影响到其附近动脉的收缩性能，并刺激肾上腺素能受体，引起变异型心绞痛。 (3)动脉内皮损害：血管活性物质如5—羟色胺、组织及各种血管收缩因子的局部血浓度增高，刺激血管平滑肌对收缩的反应性增强，诱发变异型心绞痛。 (4)血液内某些物质浓度：电解质浓度的变化如镁离子浓度降低和药物如可卡因等亦可诱发变异型心绞痛。 (5)迷走神经张力增高：休息或睡眠时，迷走神经活动增强，交感神经受刺激释放去甲肾上腺素，从而刺激冠状动脉内α受体，诱发冠状动脉收缩。 变异型心绞痛的心肌缺血，导致缺血性代谢改变，而且细胞膜亦严重损伤，细胞内外钾离子平衡部分遭到破坏，细胞内钾离子外溢，造成细胞内外钾离子分布的差距减低，该部分心肌的极化程度也减低，而未受损部分心肌的极化程度则较高，故产生与急性心肌梗死相似的“损伤电流”，ST段相对抬高，并容易发生心律失常。  变异型心绞痛（1）静息出现心绞痛，常为周期性发作，常在每天同一时刻发作(后半夜或凌晨醒来时)； （2）清晨起床后轻度活动(如穿衣、洗漱和大小便)也易诱发，但同等活动量于下午可不发生，提示本型心绞痛患者运动耐力有昼夜波动变化； （3）疼痛程度较为严重，持续时间长约10～30分钟，并可伴有严重的心律失常或晕厥； （4）舌下含化硝酸甘油5分钟内大多可使胸痛缓解； （5）多数患者发作时血压升高，少数可表现为血压下降。发作时，可出现左心衰竭体征如心尖部第三、四心音和收缩期杂音。发作间歇期无明显异常体征。  变异型心绞痛--造影1、心电图检查： 其特征为发作时相应导联ST段抬高，而对应导联呈S丁段压低。一些病人ST段抬高与降低并伴T波直立与倒置交替出现，系缺血性传导延迟所致，可发展为致命性的心律失常，这种现象的出现常提示预后不良。 变异型心绞痛发作期间，亦可出现短暂的室内传导阻滞、室性早搏、室性心动过速乃至心室颤动等严重的心律失常。发作时间较长者，以上心电图特征可长时间地存在，并可出现短暂的病理性Q波，其原因为心肌细胞受损所致。 运动试验对诊断变异型心绞痛的价值有限，因为病人对运动的反应很不一样。运动时示ST段抬高、ST段下降或ST段无变化的病人相等，反应有些人有固定的冠脉病变基础，另一些病人无明显病灶。 2、冠状动脉造影检查： 约2／3的病人显示至少1支冠状动脉主支存在严重的粥样硬化性阻塞性病变，变异型心绞痛常发生于阻塞性病变l厘米以内或其附近处。其余1／3病人在变异型心绞痛发作时可见到缺血区变异型心绞痛，缓解期或未发作时，冠状动脉正常。  疾病诊断依据发作时无诱因，发作剧烈且持续时间较长的临床特征，根据心电图ST段抬高和T波高尖，可诊断为变异型心绞痛。发作期间冠状动脉造影有助于诊断。 冠状动脉造影正常者，可考虑采用诱发试验帮助诊断。临床上常用为麦角新碱、乙酰胆碱和过度通气等，其中以麦角新碱最为敏感，可从小剂量如0．05mg静脉开始，逐渐增加剂量直至出现阳性反应如心绞痛发作、心电图ST段抬高和冠状动脉造影示变异型心绞痛为止或剂量达0.4mg时中止。冠状动脉诱发试验具不一定危险性，故应当慎重，在心肺复苏设备、抢救药物等设施一应俱全的心导室中时进行，以便一旦出现阳性反应，立即冠状动脉内注射硝酸甘油，及时解除变异型心绞痛。 变异型心绞痛应与急性心肌梗死鉴别，后者除心电图ST段抬高外，常伴有心肌酶学、血流动力学等方面的变化，且冠状动脉造影示相应部位冠状动脉完全性阻塞。 变异型心绞痛初始发作6个月内，常频发心绞痛和心脏事件。此后病情相对稳定，非致命性心肌梗死的发生率和死亡率分别为20％和10％。胸痛发作时伴有心电图ST段明显抬高或严重心律失常如室性心动过速、心室颤动和高度房室传导阻滞者，其猝死的可能性较大。冠状动脉阻塞明显者，心绞痛持续长而较剧，急性心肌梗死和猝死的发生率高。长期使用钙通道阻滞剂可提高长期生存率。无明显冠状动脉阻塞的病人预后良好。  心肌酶学监测1．一般治疗 （1）应尽快住院，卧床休息； （2）行心电图及心肌酶学监测； （3）解除其紧张、恐惧情绪，可给予镇静剂如地西泮； （4）疼痛剧烈者，给予吗啡； （5）控制各种增加心肌耗氧量的因素。尽快控制症状和防止发生心肌梗死及心源性猝死。 2．药物治疗 （1）硝酸酯类：对发作频繁而胸痛严重或难以控制的病人应用静脉滴注硝酸甘油，也可用硝酸异山梨酯。 （2）β-受体阻滞剂：可根据休息时的心率和血压调整剂量，使心率保持在60次/分钟左右、血压在正常范围。 （3）钙拮抗剂：β-受体阻滞剂疗效不佳者或变异性心绞痛者均提示变异型心绞痛是其主要发病机制，宜及时应用钙拮抗剂，但维拉帕米不宜和β-受体阻滞剂合用。 （4）抗血小板药：阿司匹林抗血小板聚集作用极为重要。 （5）抗凝治疗：常选用普通肝素或低分子肝素。 （6）如药物治疗效果不佳，可行急诊冠状动脉造影与介入治疗。 总之，心绞痛发作时应立即停止活动，舌下含化硝酸甘油0．3～0．6毫克或消心痛5～10毫克，1一2分内即可缓解，也可将亚硝酸异戊酯0．2毫升，压碎后吸入10余秒即奏效。这些药物的副作用有头昏、面红、偶有血压下降，青光眼患者忌用。如患者发作频繁可口服长效硝酸酯，如消心痛。对于劳力后发生的心绞痛也可加用心得安。在体力劳动或情绪激动当时诱发的心绞痛，在1～3个月内疼痛发作性质、每日发作次数、时间大致相同的称为稳定型心绞痛。症状有发展而病情不稳定或新近发生的心绞痛，在几天或几周内发作加重增多称为不稳定心绞痛。变异型心绞痛是不稳定型心绞痛的一种。对不稳起型心绞痛，心得安安全有效。临床报道认为心得安与消心痛合用比单用一种药物疗效好。 心得安有降压抗心律失常作用，故对伴有高血压或心律失常的冠心病患者更为适宜。钙桔抗剂如心痛定、心可定等扩张冠状动脉对稳定型心绞痛和变异型心绞痛疗效基甚佳。有人认为心得安加用心痛定疗效优于一种药物． 脉导敏具有扩张血管的抗心绞痛药物，每片2毫克，舌下含用或嚼碎后日含时在2－4秒起作用，可制止心绞痛发作，口服用药后作用持续6-7小时，副作用为头痛、头胀但不多见，舌下或口含时作用强，每次不超过1毫克． 中药丹参能提高心肌耐缺氧能力，改善心肌微循环，扩张冠状动脉、抗凝等作用故可用于心绞痛患者，一般可口服丹参片或肌肉注射每次2毫升每天二次，如果心绞痛频繁发作或急性心肌梗塞可采用静脉滴注方法，每天一次，量8－10毫升．潘生丁有抗血液凝集的作用，可以口服每次25～50毫克每日三次．如果通过以上措施仍不能使心绞痛发作减轻，则可用外科治疗如冠状动脉旁路移植术．简称冠状动脉搭桥手术．  血小板聚集在治疗方面病人均经单硝基硝酸酯药物及钙拮抗剂拜心通60mg1次治疗，症状得以缓解。HOLTER检查未再出现缺血性ST段抬高。变异型心绞痛，采用钙拮抗剂治疗有较好作用，目前推荐钙拮抗剂治疗变异型心绞痛，以心痛定最佳。其对冠状动脉平滑肌有直接抑制作用，从而使冠状动脉阻力血管，传输血管扩张，防止冠状动脉血管痉挛。钙拮抗剂能抑制血小板聚集，减少血管收缩物质释放。拜心通是新型的心痛定制剂，可按程序定时，定量释放，使血药浓度达到理想的治疗水平，保持稳定和持久，从而有效控制病情。此2例病人初始经服用心痛定后不能完全控制病情，改用拜心通后呈完全无疼痛状态。说明变异型心绞痛在度过初发不稳定期后，经过恰当的内科治疗，可防止出现反复发作的心绞痛及其伴发的严重心律失常，而进入较长时期的缓解期。 变异型心绞痛在度过初发不稳定期后，经过恰当的内科治疗，其预后是良好的。变异型心绞痛可根据发作时ST段暂时抬高而诊断。而心绞痛发作时伴ST段抬高者几乎均有因痉挛而引起的一支冠状动脉主干的完全或次全阻塞。ST段抬高的程度与冠状动脉缩窄的程度成大致平行关系，因而识别变异型心绞痛是重要的。捕捉发作时的心电图变化，可通过ECG、TTM、HOLTER等手段，一旦确诊则钙拮抗剂治疗效果肯定，治疗变异型心绞痛以心痛定最佳，而控释片心痛定—拜心通则是首选。  冠脉造影交感神经活动增强的作用。冷加压试验是一种交感神经反射性刺激因素，能促发变异型心绞痛Raizner等选择35位胸痛综合征的病人接受冠脉造影并作冷加压试验，在一分钟的冷加压刺激中，主动脉收缩压升高而心率并无有意义改变，痉挛和非痉挛患者之间，对于冷加压刺激的基本参数、血流动力学反应无明显差别。冠脉造影的定量分析显示，对冷加压试验的反应，每组病人正常冠脉各段的管腔直径明显缩小，但VA患者最明显，在一些患者中，冷加压试验能激发局部变异型心绞痛。Suematsu等报道VSA患者全天的血浆去甲肾上腺素浓度比对照组高，在0：00～12：00点钟之间尤其高，这可能意味着VSA患者夜间交感神经活动的水平比对照组高。 心率质谱分析已被用作分析自主神经活动的无创性手段。心率质谱分为两个成份，低频成分（LF）作为随着迷走神经调节的交感神经活动的指数，高频成份（HF）是作为副交感神经活动的特异性指数。Yoshio等用该方法分析37个病人和11个对照，所有患者经冠脉造影未显示器质性狭窄。从每次心绞痛发作前30分钟到发作，每隔5分钟计算一次低频对数值和高频对数值，结果，从5到0分钟之间低频对数值比其它间隔大，而10到5分钟及5到0分钟之间的高频对数值均比30到25分钟的值大。这些数据表明，在夜间变异型心绞痛发作前10分钟，副交感神经活动增加，而随着迷走神经调节，在发作前5分钟，交感神经活动增加，也就是说，交感神经的高反应性可能触发了变异型心绞痛。同样，Yamasaki等的研究结果显示，VSA患者和正常对照之间心率变异性的HF无显著差异，也就是说，VSA患者可能和正常人一样，24小时副交感神经活动相同。Hayano等研究了冠状动脉疾病的质谱分析，随着冠脉造影所见的冠脉狭窄的严重程度增加，HF-CCV减少，说明冠状动脉疾病与迷走神经活动有联系。而VSA患者的心脏副交感神经活动则与正常人没有不同，表明VSA患者的自主神经活动不同于器质性冠脉狭窄的病人，因而，交感神经张力增高以及交感神经优势可能在VSA的发病机理中起重要作用。在夜间容易发作VA，实际上可能是在REM睡眠期间，通过短暂的肾上腺素能激动而触发。在有冠状动脉狭窄的动物，REM睡眠能引起冠脉血流的进一步减少，可能这一睡眠期间交感神经活动增加，在正常人，REM睡眠与交感神经活动的加深相联系，同时伴有肌肉张力的改变。 交感神经的活动性增高虽然在VSA的发病机理中起作用，但另一些研究认为，副交感神经的活动性增高以及交感-副交感的平衡失调可能在VSA的发病机理上起重要作用。乙酰胆碱（Ach）是副交感神经的神经递质，冠脉内注入Ach引起变异型心绞痛甚至发生在明显血流动力学变化的情况下，而血流动力学变化很明显时，对侧冠状动脉也不发生痉挛，这表明，变异型心绞痛是直接由Ach的胆碱能效应引起的。冠脉内注入酚妥拉明（一种α肾上腺素能阻滞剂），并不抑制Ach诱导的变异型心绞痛，而先给予阿托品（一种抗胆碱能药）的病人，冠脉内注入Ach则不能诱导变异型心绞痛。Lanza等通过心脏质谱分析发现，在VA患者心肌缺血的心电图表现前2分钟，HF减少，提示迷走神经活动减少，这或许是触发自发性变异型心绞痛的机制的一部分，或许是由其它缩血管因子诱发痉挛的一个条件。这与Yoshio等的研究结果不同，即在ST段抬高之前数分钟，LF、HF成份均增加。尽管ST段上升的峰水平，迷走神经的活动最可能继发于缺血诱导的机械和化学性刺激，但仍不排除这样的可能，即在ST段抬高期间观察到的肾上腺素能激动可能与缺血相联系，至少是部分有因果联系，而不仅仅继发于缺血。因而，该研究认为，对心脏迷走神经驱动的减少以及相联系的交感神经激动的结合，可能是诱发变异型心绞痛的最终机制。  心脏质谱分析2 内皮细胞功能失调 冠状动脉内皮细胞功能失调被认为是VSA的发病机理的一个重要方面。在正常的血管内皮细胞，血管张力要靠缩血管因子和舒血管因子之间的平衡来维护。缩血管因子主要有内皮素、血管紧张素II等，舒血管因子主要有内皮细胞衍生舒张因子（EDRF）及前列环素（PGI2）。当血管内皮细胞受损时，内皮细胞衍生收缩因子（EDCF）及其它局部因子如白介素、血清素和Ach增加，而EDRF及PGI2减少，从而平衡失调，引起变异型心绞痛。最重要且研究较多的是EDRF。 现已证实，EDRF就是NO及相关物质。NO是通过NO合成酶（NOS）从左旋精氨酸产生而来。动脉内皮细胞能不断产生NO以维持人和动物的基础血管张力。NO的基础释放就是在缺乏外来因素刺激的条件下，NO仍不断由内皮细胞产生，它的主要动力来自血流的剪切力。在冠脉内皮细胞完整时，Ach引起冠脉舒张是由于触发了内皮细胞释放NO，而当内皮细胞受损后，Ach通过对血管平滑肌的直接作用而引起血管收缩。但在VA患者的痉挛部位仍保留对Ach、P物质以及缓激肽的内皮依赖性血管扩张反应。  变异型心绞痛这个结果表明，VA患者痉挛部位NO的基础释放可能并未减少。有报道，在动物的动脉粥样硬化血管，内皮组成性NOS的RNA的表达及NO蛋白生成增强，本研究同样提示，在变异型心绞痛部位NO生成能力可能是增加的。然而，另一些研究结果则与此不一样。Kugiyama等研究显示，冠脉中注入L-NMMA，痉挛冠脉的腔径没有明显影响，但对非VSA患者，则能明显减小冠脉腔径，而冠脉内注入L-精氨酸，上述两组患者的冠脉直径均没有明显影响，对于硝酸甘油的扩张反应，痉挛冠脉明显超过非痉挛冠脉。这个结果表明，在VSA患者的痉挛冠脉中，内皮NO生物活性缺乏，而且可能是由内皮基础NOS活性缺乏所致，因而，内皮NO生物活性缺乏在变异型心绞痛的发病机理中起重要作用，而内皮NO介导的流量依赖性冠脉扩张（Flow-dependentdilation）的损害是影响VSA患者变异型心绞痛病理生理的重要方面。上述两种研究结果的差异的原因有待进一步研究。流量依赖性扩张及NO生物活性由于出现冠心病危险因素而受损，维生素E缺乏、低密度脂蛋白（LDL）的氧化等使平滑肌细胞增生，从而形成动脉粥样硬化，损害内皮依赖性冠脉扩张。 3 变异型心绞痛的细胞内机制 蛋白激酶C（PKC）介导的途径和Ca2 从肌浆网的释放是血管平滑肌收缩的重要的细胞内机制。白细胞介素-1β（IL-1β）是在动脉粥样硬化部位发现的一种主要的炎症性细胞因子。Kadokami等［17］将IL-1β慢性作用于猪的局部冠状动脉的表面，造成一个局部炎症性、增生性病变，自体物质作用于冠脉可引起变异型心绞痛，且痉挛活动可持续重复一年以上。其发现是：（1）PDBu，一种PKC激动性醋酸弗波酯，在IL-1β处理的炎症性、增生性病变部位，能诱导出冠脉痉挛，此外，5-羟色胺（5-HT）和组胺也能诱导。（2）BayK8644，一种二氢吡啶敏感性L型钙通道促效药，也能在该部位诱导出变异型心绞痛。（3）两种类型的PKC抑制剂，Staurosporine和神经鞘氨醇，能抑制由5-HT，组胺、PDBu以及BayK8644所诱导的变异型心绞痛，但对于前列腺素F2α（PGF2α）诱导的血管收缩无作用。（4）ryanodine，一种Ca2 诱导的Ca2 释放的抑制剂，以及thapsigargin，一种肌浆网Ca2 -ATP酶的抑制剂，并不能抑制由5-HT、组胺、PDBu或BayK8644所诱导的变异型心绞痛，但能抑制由PGF2α诱导的冠脉收缩。（5）心痛定，一种二氢吡啶敏感性L型钙通道抑制剂，能抑制上述药物引起的冠脉收缩。这些结果表明，在该模型中，PKC介导的途径确实参与了在炎症性、增生性病变部位的变异型心绞痛的发病机理，而Ca2 从肌浆网释放到胞浆在变异型心绞痛的发病机理中可能不起主要作用。增强的PKC介导的途径在多大程度上参与了VA患者长期局部高反应性是值得研究的。由于该变异型心绞痛模型显示了与人类冠脉痉挛的相似之处，因而，冠脉的炎症性增生性病变可能在变异型心绞痛的发生上起重要作用，至少部分起作用。 4、基础冠脉张力  基础冠脉张力5、变异型心绞痛与冠脉病变的关系 变异型心绞痛的发病与动脉粥样硬化的进展密切相关。在猪和人的变异型心绞痛模型中，造影看到的变异型心绞痛部位往往有内膜增厚的组织学证据，因而，即使造影未看到动脉粥样硬化，仍可能有动脉粥样硬化的病理改变。Rovai等报道了162例VA患者，正常冠脉及单支病变者78例，多支冠脉狭窄84例，平均随访82个月。造影见，冠脉正常者11例，占全部VA患者的7%，59例单支冠脉狭窄，管腔内径较住院时有不同程度减小，多支冠脉狭窄者5年生成率较冠脉正常及单支病变者低。可见冠脉粥样硬化见于VA患者的多数，且随时间逐渐进展。Bory等报道277例VA患者，冠脉造影均无有意义狭窄（狭窄＜50%），中期随访8～9个月，最后有19例发展为有意义狭窄，也说明VA患者动脉粥样硬化是逐步进展的。 综上所述，关于VA的研究虽然很多，但结果并不完全一致，不只一种机理能引起冠脉收缩甚至典型的变异型心绞痛，建立一元化的发病机理的假说看来是不实际的，各种VA患者是有差别的。发病机理的深入研究，将对治疗有指导作用。一般来说，钙通道阻滞剂和长效硝酸盐类是VA的常规治疗，但Bory等报道，尽管用钙阻滞剂治疗，持续性或反复性心绞痛发作仍很常见，这似乎是证实了Kadokami等的研究，即Ca2 从肌浆网释放可能在变异型心绞痛的发病机理中不起主要作用。有关VA的研究仍将继续下去。[1] 点击加载更多
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