一文详解：PD-L1表达对PD-1抗体使用到底有多重要

        国内肺癌专家、广东省人民医院副院长吴一龙在对PD-1抗体的分析中提到，PD-1抗体虽然在晚期肺癌的治疗中达到了一个前所未有的突破，但仅仅20%的客观缓解率无法达到“精准治疗”的要求。

        确实，全世界的医生、患者、科研人员以及国内外的药企都想知道如何准确的区分这20%的患者，大家在努力寻找PD-1有效的标志物，比如PD-L1表达和突变频率等。

        今天，菠菜给大家总结一下在已经发表的临床试验中，PD-L1阳性和阴性的患者对PD-1和PD-L1抗体的应答率到底如何。我们主要分析已经上市的三种PD-1/PD-L1抗体：默沙东的Keytruda、BMS的Opdivo和罗氏的Tecentriq。

        先看看公布数据最多的肺癌领域。

肺癌

      PD-1抗体Keytruda针对非小细胞肺癌：PD-L1高表达的患者有效率高达45%

      Keytruda是默沙东公司的PD-1抗体，大家熟称的K药，已经被FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤和PD-L1阳性的非小细胞肺癌。

      Keynote001和Keynote010都是Keytruda针对非小肺癌的三期临床代号，分别招募495和1034名患者参与[1, 2]。

      根据临床数据，可以看到：随着PD-L1表达水平的提高，患者对keytruda的应答率、无进展生存期和中位生存期也在明显提高。尤其是Keynote001中，PD-L1表达大于50%的患者客观缓解率是45.3%，意味着接近一半的患者肿瘤都会缩小至少30%;而PD-L1表达小于1%的患者客观缓解率只有10.7%。

      PD-1抗体Opdivo针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，肺腺癌的效果越好

      Opdivo是BMS公司生产的PD-1抗体，大家熟称的O药，已被批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和霍奇金淋巴瘤

      Checkmate017和Checkmate057是Opdivo分别针对鳞癌和腺癌的三期临床代号，分别招募272和582名患者参与[3, 4]。

      从下面的图表可以看出：针对肺鳞癌患者，PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有啥关系;在腺癌中，PD-L1表达越高，客观有效率和中位生存期都更好。PD-L1表达大于5%的患者，客观缓解率率是36%，中位生存期是18.1个月;而PD-L1阳性率小于5%的患者，客观缓解率只有10%，中位生存期也只有9.7个月。

      PD-L1抗体Tecentriq针对非小细胞肺癌：PD-L1表达越高，有效率越高。

      Tecentriq是罗氏的PD-L1抗体，就是我们之前老说的MPDL3280A，又叫Atezolizumab，这么多名字菠菜也是懵逼了，我还是习惯3280A。

      基于很好的二期临床的数据，Tecentriq已经被FDA批准用于晚期的膀胱癌。不过，Tecentriq已经有一个肺癌的二期临床的完整数据公布[5]。具体如下：IC0指的是PD-L1阴性，IC1/2/3代表PD-L1表达的强度，IC3是PD-L1强阳性;IC0的患者的客观缓解率只有8%，而IC3的客观缓解率有38%;IC0的无进展生存期和中位生存期分别是1.7个月和9.7个月，IC3的分别为7.8个月和15.5个月，差的也太多了吧。

        简单总结一下，针对肺癌，三个PD-1通路抗体几乎都表现出了PD-L1表达水平越高，PD-1有效率越高的现象，Opdivo针对鳞癌的除外。

      那在其他肿瘤里面怎么样呢?接着往下看。

恶性黑色素瘤

       黑色素瘤是PD-1抗体最先批准的适应症，有效率大概在30%-40%附近。但是，菠菜很奇怪的是感觉国内的恶黑患者单药使用PD-1抗体的有效率并不高，这可能跟国内恶黑的类型和国外不太一样有关系。

       Checkmate067是BMS的PD-1抗体Opdivo针对恶黑的三期临床代号，招募了945名患者，探索Opdivo和Yervoy单用或者连用的效果[6]。在Opdivo单用的316名患者中：PD-L1小于5%的客观缓解率是41.3%，无进展生存期是5.3个月;而PD-L1大于5%的客观缓解率是57.5%，无进展生存期达到了14个月，无进展生存期差的也不少。

肾细胞癌

       肾细胞癌是PD-1抗体批准的第三个适应症，是基于BMS的PD-1抗体Opdivo的三期临床Checkmate025，招募了821名患者按照1:1接受Opdivo单药或者依维莫司单药[7]。在Opdivo这一组，我们可以看到跟肺癌和恶黑很不一样的结果：PD-L1的表达和Opdivo的效果几乎没有啥差异，甚至在PD-L1小于1%的患者的中位生存期比大于1%的还要长6个月。

       好奇怪，PD-L1的表达到底有没有用?肾癌好特别啊。

头颈癌

       BMS的PD-1抗体Opdivo针对头颈癌的三期临床试验Checkmate141由于效果超级好提前终止，估计可能很快也会获批了。在这个临床试验中，研究者也分析了PDL-1表达对于患者中位生存期的影响：在PD-L1表达小于1%的患者中，中位生存期是5.7个月;大于1%的患者，中位生存期是8.7个月。

胃癌

       胃癌是国内发病率很高的肿瘤，而且经常发现就是晚期，治疗手段也很有限，大部分就是化疗或者靶向治疗，一旦无效也没有啥好办法。

       2016年的胃肠道肿瘤年会公布了BMS的PD-1抗体Opdivo针对胃癌的一期临床试验，招募59名患者，总的有效率大概14%。按照PD-L1的表达情况看、;PD-L1表达低于1%的患者有效率是12%，高于1%的有效率是27%;低于5%的患者有效率是15%，高于5%的有效率是33%。小临床数据，仅供参考。

       另外，2014年的ESMO公布了默沙东的PD-1抗体Keytruda针对PD-L1阳性的胃癌的一期临床试验，招募39位患者，有效率是30%，这和Opdivo的27%和33%好接近。

膀胱癌

       基于一个非常好的二期临床数据，FDA已经批准了罗氏的PD-L1抗体用于晚期膀胱癌[5]，同时批准的还有PD-L1的伴随诊断试剂盒SP142。可以看到：PD-L1阴性的(IC0)的患者的客观缓解率是8%，中位生存期是6.5个月，而PD-L1中高表达的患者(IC2/3)分别是26%和11.4。

       除了以上的肿瘤，PD-1/PD-L1抗体还有很多其他肿瘤的初期临床试验数据，招募人数比较少菠菜就不一一分析了。不过，从以上肺癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、胃癌和膀胱癌的数据可以看到：PD-L1表达越高，PD-1有效的概率越大;Opdivo针对肺鳞癌和肾细胞癌除外。

       PD-L1是个很好的预测指标，但PD-L1检测本身确实存在一些问题，最主要的是PD-L1这个分子的表达非常的动态而且在肿瘤组织中分布不均匀，容易造成假阴性的结果。另外，某些检测所用的抗体可能灵敏度不够，也容易造成假阴性。现在一些科研人员正在发展体内影像技术检测PD-L1表达，希望到时候能够带来更好的预测结果。

       最后，鉴于很多患者强烈要求，咚咚已经可以为国内患者提供PD-L1检测服务，我们只找靠谱的检测机构;同时我们还会对检测结果进行解读，提供一些参考意见，具体信息详见咚咚肿瘤科APP。

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主要参考文献

1. Robert, C., et al., Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2521-32.

2. Herbst, R.S., et al., Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet, 2016. 387(10027): p. 1540-50.

3. Borghaei, H., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(17): p. 1627-39.

4. Brahmer, J., et al., Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(2): p. 123-35.

5. Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20.

6. Larkin, J., et al., Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med, 2015. 373(1): p. 23-34.

7. Motzer, R.J., et al., Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015. 373(19): p. 1803-13.

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