【原】肝癌晚期的终极大招是PD-1+乐伐替尼？

在肿瘤治疗领域，许多联合治疗方案与单药相比，有效率会大大提高。其中，PD-1联合乐伐替尼组合方案在不同癌种间相关临床研究都提示了这一组合的潜力无限。

关于PD-1抑制剂O药（Opdivo）以及K药（Keytruda）获批适应症相关信息请参看下表：

关于乐伐替尼详细信息请参考历史推文《孟加拉Beacon全球首仿乐伐替尼上市（附完整临床数据）》

晚期肝癌

这是一例晚期肝癌使用O药联合乐伐替尼治疗，12周后肿瘤消失的个案。虽然只是个案，但对于晚期肝癌患者来说，还是非常具有借鉴意义和鼓舞意义！

患者性别：男

患者年龄：61

治疗病史：

1、2015年9月底进行体检时发现AFP（甲胎蛋白）升高为 340ng/ml（甲胎蛋白是肝癌特异性的肿瘤指标），患者PET-CT检查确诊为肝细胞癌伴肝左静脉癌栓。

2、2015年10月14日手术切除，术后病理：多中心性肝细胞性肝癌，肝左静脉癌栓，合并肝硬化。

3、术后1个月复查提示肿瘤复发，AFP升高，340 ng/ml。随后进行了两次介入，均无效，AFP升到1800 ng/ml，复发弥漫性肝癌加左右门静脉癌栓。

4、2016年1月3日开始接受索拉菲尼靶向治疗（400mg，bid），随后行TOMO放疗对癌栓进行治疗，情况一直保持稳定。

5、2016年5月28日，AFP升至 2700 ng/ml，肿瘤进展。之后间断使用乐伐替尼、瑞格非尼、雷那度胺，病情又稳定一段时间。

6、2016年11月，AFP上涨到632 ng/ml，CT提示肿瘤再次进展。 　　

7、2016年11月20日，第一次使用PD-1抗体Opdivo，同时间断使用乐伐替尼（YL）。持续使用6次PD1抗体Opdivo后，奇迹出现了。

8、2017年2月复查，甲胎蛋白基本降至正常，影像检查提示肝部肿瘤消失，仅留有之前癌栓部位的无活性残留病灶。

晚期肝内胆管癌

在2018年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤年会上，PD-1联合乐伐替尼组合方案公布了一份最新的数据，用于晚期肝内胆管癌患者。一共入组了14位其他治疗失败的晚期难治性肝内胆管癌患者，10位患者接受K药联合乐伐替尼治疗，4位患者接受O药联合乐伐替尼治疗。

这群患者的中位年龄是49岁，一半的患者体能状态较好，另外一半患者体能评分是2-3分。79%的患者有淋巴结转移，28%的患者合并黄疸，3位患者携带乙肝病毒感染。14位患者中11位患者属于微卫星稳定型（MSS），有1人是明确的MSI-H， 2人没有测过MSI。

接受PD-1抗体联合乐伐替尼治疗后，3位患者肿瘤明显缩小，有效率为21.4%。11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为93%。肿瘤明显缩小以及肿瘤稳定超过5个月的患者，占比64.3%。详细的分析每一位患者肿瘤大小的变化，14位患者中有11位患者肿瘤是有不同程度的缩小，其中包括那位明确是MSI-H的病友。

10位病友接受了全面的基因分析和肿瘤突变负荷（TMB）的分析，结果提示有4位患者TMB是高的，这4位患者对PD-1抗体联合乐伐替尼均有不同程度的疗效，其中包括2位患者肿瘤明显缩小。TMB低的患者中，只有一位患者，肿瘤缩小相对是比较大的，缩小了27%，但是尚未达到客观缓解的标准。

副作用主要是高血压、肝酶升高以及乏力。3位患者出现了3级的副作用：1位甲减、1位胸水、1位上消化道出血。未出现4级的副作用。

晚期肾癌

2017年ESMO大会上，研究者公布了PD-1抑制剂K药联合乐伐替尼治疗晚期肾癌的相关数据。一共入组30位患者，12位患者一线治疗，其余是二三线治疗。30位患者接受联合治疗后，19位肿瘤明显缩小，有效率63%，9位患者肿瘤稳定不长大，疾病控制率96%。其中，12位一线治疗的患者，10位患者肿瘤明显缩小，有效率83%。2位患者肿瘤稳定，疾病控制率100%。联合疗法的副作用主要是：腹泻，疲劳，甲状腺功能减退等。

FDA基于上述数据，给予了PD-1抗体K药联合乐伐替尼用于晚期肾癌治疗的“突破性疗法认定”。

跨癌种研究

在2016年ESMO年会上，研究者报告了一项研究，试验共招募13名晚期肿瘤患者，包括2名非小细胞肺癌、8名肾癌、2名子宫内膜癌和1名恶性黑色素瘤。乐伐替尼用药剂量为20mg和24mg，每天一次。Keytruda用药剂量为200mg，每三周一次。结果发现，13名患者中有7位肿瘤缩小，有效率为54%。另外6位患者肿瘤稳定没有长大，疾病控制率为100%。

子宫内膜癌

这是一个Ib/II期临床试验，一共招募了23位至少接受过一种其他治疗失败的晚期子宫内膜癌患者。11位病友肿瘤明显缩小，有效率48%。此外，还有11位患者肿瘤稳定，总的疾病控制率96%。联合方案的副作用主要是：高血压、疲劳、关节痛、腹泻和恶心等。

综上述，截止目前，PD-1联合乐伐替尼共有五份临床数据：

O药联合乐伐替尼用于晚期肝癌，仅仅12周，肿瘤居然消失。

PD-1联合乐伐替尼用于肝内胆管癌的14位患者，有效率为21.4%，疾病控制率93%。

K药联合乐伐替尼用于晚期肾癌，30位患者，有效率83%，疾病控制率100%。

K药联合乐伐替尼用于跨癌种的13位患者，有效率54%，疾病控制率100%。

PD-1联合乐伐替尼用于晚期子宫内膜癌的23位患者，有效率48%，疾病控制率96%。

特别提示：上述临床研究数据仅供参考，具体用药谨遵医嘱！

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