李秋教授：肝细胞癌靶向联合免疫治疗之进展与挑战

昵称27774249 2021-12-17

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‍编者按

近年来，小分子TKI成为晚期肝细胞癌患者的新治疗标准；与此同时，虽然PD-1/L1、CTLA-4免疫检查点抑制剂单药治疗对免疫耐受性较强的肝细胞癌而言疗效并不理想，但与靶向或免疫的联合治疗已经成为当前及未来的主要策略。在日前举行的第十八届全国肝癌学术会议（NLCC2021）上，四川大学华西医院肿瘤中心的李秋教授带来了“肝细胞癌靶向联合免疫治疗之进展与挑战”的精彩报告。现整理如下。

近年来肝细胞癌靶向联合免疫治疗取得了实质性的进展，同时也面临新的挑战。目前针对肝细胞癌的系统治疗药物，基本上是靶向治疗和免疫治疗平分秋色。

靶向治疗，宝刀未老

从分子层面上来看，肝癌在实体瘤中可成药靶点的比例非常低，可能跟肝癌的高度分子异质性有关。肝癌的发生发展是一个复杂的多因素、多步骤的过程，涉及到包括新生血管形成、微环境改变、细胞分裂增殖失控以及免疫系统的抑制等多个环节。从这个角度来讲，多靶点的酪氨酸激酶在促进肿瘤增殖和生长、促进新生血管形成、促进转移、抵抗凋亡中扮演着核心角色，因此，多靶点的TKI是一个比较好的靶向治疗策略。

目前肝细胞癌一线和二线的多靶点药物大多数都是多靶点的TKI，包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼、瑞戈非尼、卡博替尼都是多靶点的TKI药物。在二线药物中，国外的雷莫芦单抗（适用于甲胎蛋白大于等于400ng/ml以上的人群）以及我国的阿帕替尼是针对VEGFR-2的单靶点药物。从所有的分子靶向药物来看，要么是多靶点的，要么就是一些关键的单靶点，比如VEGFR-2。

除了REFLECT研究仑伐替尼以外，分子靶向药物单药的近期有效率大多在10%以下。患者生存期大多在一年左右，所以分子靶向药物单药的总体疗效并不是非常满意。

免疫治疗，方兴未艾

另外一方面就是免疫药物。随着对免疫周期的深入理解，免疫循环中存在的一些激活或者抑制因子，使我们能够找到免疫治疗的一些切入靶点。从这个角度上来讲，免疫治疗实际上是针对肿瘤的一种广谱的治疗方式。根据目前汇总的分析，我们可以看到多个瘤种的研究发现PD-1/L1抑制剂的平均缓解率较低，单药缓解率大约在20%左右。但是一旦有效，患者能够获得相对较长的生存期。

肝癌的突变负荷在所有实体肿瘤中是中等偏高的水平，理论上来讲肿瘤的突变数越多，新生抗原越多，免疫治疗的效果会越好。

但是肝脏也是一个较多与消化道血液以及与一些病原微生物长期接触的器官，形成了偏耐受的、免疫抑制的微环境；同时，肿瘤也会产生一些适应性的改变，使得免疫抑制因子上调。由此可见，肝癌的免疫耐受也是一个比较大的问题。

从目前数据来看，免疫检查点抑制剂单药应用到肝癌的有效率并不高，基本上在20%以下。两个大型的三期临床试验CheckMate-459以及KEYNOTE-240，无论是在一线还是二线，都未取得预期结果。

更重要的是，免疫单药治疗后患者发生肿瘤进展的比例往往超过30%，这是一个很大的问题。为什么会有这么多的患者出现免疫治疗以后的进展？甚至有一些病人的进展可能还会超过化疗和靶向治疗后的进展速度，也就是所谓的超进展。超进展在肝癌的免疫治疗中是一个值得警惕的问题。

2020年ESMO报道的一项研究中，对1000多例来自中国的肝细胞癌患者基因检测发现，超过15%的患者表现出与已知超进展相关的基因改变，提醒我们免疫治疗单药应用以后的肿瘤进展风险。进一步将肝癌样本进行基因表达和免疫分型的分析显示，24%的肝细胞癌患者的肿瘤和免疫通路是相关的，肿瘤组织中有比较多的淋巴细胞浸润和炎症相关的通路的激活，我们可以把这一类肝癌叫做免疫型肝癌。如果进一步对免疫型肝癌进行分析的话，可以发现1/3的患者属于免疫耗竭型，2/3的患者属于免疫激活型。免疫激活型的肝癌患者接受免疫治疗后的效果更好，总体的预后也会更好，但是这类患者在整个肝癌人群中的比例仅占16%，是一个相对比较小众的人群。

将这几类肝癌患者的标本做进一步分析发现，这些肿瘤的新生抗原和突变数量与疗效之间并没有明确的相关性，甚至在免疫激活型的患者当中，新生抗原还要更低，所以说基本上不能用这种方法来预测免疫治疗的效果。同时CTNNB1高表达的肝癌的患者，和同类的研究结果相似，也是属于免疫抑制的状态，对免疫治疗的应答不是太好。所以我们还需要去探索更多的免疫治疗biomarker。

目前我们在其他实体肿瘤里面积累的经验，包括PD-L1表达、TMB、微卫星不稳定（MSI）/错配基因修复（MRR）状态以及肿瘤浸润的淋巴细胞（TIL）、Treg细胞等，在肝癌的应用中目前并没有公认的结论，而且MSI-H在肝癌比例非常低，所以说当前临床上还不能够利用已知的一些biomarker来准确预测免疫治疗的疗效。

目前，临床上主要依据一些临床和病理的因素，包括患者的肝病背景等，比如合并病毒感染的肝癌患者，相比于酒精肝、脂肪肝等肝病背景的肝癌免疫治疗效果更好。同时，我们也可以看到免疫治疗具有一定的异质性，无论是原发性肝癌还是转移性肝癌，肝内的病灶相对于肺转移的病灶、相对于淋巴结转移的病灶，退缩程度更小。此外，还有一些临床因素，或多或少，能够提供一些预测免疫治疗的参考，包括激素、抗生素的使用、患者的体能状态以及肿瘤分期等。但是这些并不是非常精准的预测因素，所以说我们还需要从宿主的因素、肿瘤的因素、内外环境的因素去探索更多的biomarker。

考虑到肝癌患者有非较明显的异质性，包括同一患者不同肿瘤病灶的异质性，甚至一个肿瘤病灶内部的异质性，组织取样会存在一些偏差，如果液体活检成熟以后，能够找到更多的预测疗效的biomarker，能够更加准确的提示患者的总体情况。

联合治疗，风起云涌

目前内科医生手上有两个武器，一个是靶向药物，一个是免疫治疗的药物，两类药物各有千秋，比较实际的办法是将两者联合使用，能够达到既获得比较高的有效率，又获得比较长的缓解期的目的。

IMbrave 150和ORIENT-32两个大型三期临床研究分别针对全球人群和中国人群，将贝伐珠单抗联合PD-L1或者PD-1单抗，无论是有效率还是生存期，相对于索拉非尼都取得了比较好的一个结果，而且不良反应也是可以接受的。

更重要的是我们可以看到PD患者的比例，在IMbrave 150中只有19%，在ORIENT-32中是27%，而相对于前述的免疫治疗单药的进展比例超过30%而言，我想这应该是一个更好的治疗方案。

当然，我们也知道这两个临床研究的入排标准非常苛刻，排除了出血风险相对比较高的患者人群，因此在临床实际使用的时候需要我们特别警惕。同时，贝伐珠单抗对于接受转化治疗的患者会受到了一定的限制：贝伐珠单抗的半衰期大约为20天，如果应用在围手术期的话，一般要求间隔两个半衰期，术前一般间隔4~6周，术后至少间隔4周。同时贝伐珠单抗的价格相对于TKI来讲更贵一点，而且在肝癌的适应症尚未纳入医保。在我们西部真正能够应用到这两个药物治疗的患者比例还是不太高的。

更多的组合集中在PD-1或者PD-L1单抗联合TKI，除了这些研究以外，还有“幸福”组合——信迪利单抗联合呋喹替尼，在肝癌的二线也有小样本的研究。从这些研究结果来看，PD-1或PD-L1单抗联合TKI总体的有效率和安全性还是不错的，但是比PD-1或PD-L1单抗联合贝伐珠单抗的肝脏毒性更明显，可能主要还是跟TKI的使用有更大的相关性。从疗效上看，我个人更看好TKI联合PD-1或者PD-L1单抗，因为相对于贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂（CPI）而言，TKI联合CPI时的两个单药都是实际上有效的，而贝伐珠单抗的单药，在肝癌的治疗有效率比较低。其次，TKI药物的可及性更好。第三，TKI围手术期应用的安全性更好。当然，需要充分观察患者的不良反应，特别是肝脏毒性这也是临床上更加值得注意的一个问题。目前我们还期待大型的三期临床研究来验证这样的一个idea，包括大家熟悉的“可乐”组合、“双艾”组合，都需要去验证TKI跟免疫检查点抑制剂联合的机制。

所以说从目前来看，抗VEGF，无论是大分子单抗还是小分子TKI，它跟免疫治疗是否存在共性，还有待于更多的临床研究来证实。

我们还应该注意到一些不太理想的消息，包括COSMIC-312国际多中心的三期临床研究， 6月份时公布了卡博替尼联合阿替利珠单抗相对于索拉非尼治疗的结果：PFS有提升，HR值为0.63，但是总生存大概率是阴性结果。这也给我们目前非常期待的TKI联合免检查点抑制剂策略蒙上了一些阴影。COSMIC-312研究是一个国际多中心研究，包含了比较多的肝病背景的因素，存在较大的地域异质性，同时临床研究在进行的过程中也遭遇到了新冠带来的影响，特别是联合治疗组相对于单药治疗可能会受到更大的影响。此外，在该临床研究进行的时候，肝癌后线治疗进展较大，可能也会对总生存期产生一定的影响，需要我们进一步关注。

另外的一个思路就是免疫联合免疫，目前主要是CTLA-4单抗联合PD-1/PD-L1单抗。CheckMate-040的队列4探索了不同剂量和用法的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗。总体有效率都不错，从生存期来看的话，NIVO1/IPI3组合的生存期最好，达到了22.8个月，远远地超过了其他的2个剂量组。但是从不良反应来看，NIVO1/IPI3组也带来了比较大的不良反应，需要我们临床上更多的警惕。

更加令人期待的是另外一种CTLA-4单抗联合PD-L1单抗（Tremelimumab+Durvalumab），去年ASCO报道了Study 22研究，从研究设计来看就非常有意思：在非小细胞肺癌和黑色素瘤的临床研究中发现高剂量的T+D能够引起比较多的外周血T淋巴细胞的增殖，同时这样的疗效和不良反应相对来说是比较平衡的。理论上讲单次负荷剂量的CTLA-4单抗联合PD-1/PD-L1单抗可能实现比较好的免疫介导的临床活性，同时也不增加毒副反应。从Study 22研究结果来看，无论是近期有效率还是中位生存期，在T 300mg负荷加上常规剂量的PD-L1的组合中都是最好的。在这个基础上进行的HIMALAYA研究在上个月已经披露了结果是阳性的，同时它的耐受性也是非常好的。

更进一步的是在双免的基础上再联合使用TKI，来源于CheckMate-040的队列6研究：纳武利尤单抗+卡博替尼对比纳武利尤+伊匹木单抗+卡博替尼，从有效率来看，三药联合相对于两药联合更高，PFS也更长，但是三药并没有明显延长OS。究竟两药和三药哪个更好，还有待于大样本的临床研究来验证。

从目前免疫治疗的研究来看，基本上还是以免疫联合靶向为主流，免疫联合免疫也崭露头角，同时还有联合化疗、联合疫苗、联合CAR-T、联合溶瘤病毒等等的一些临床研究。

在临床实践当中我们会更多地把免疫用于与介入联合、围手术期的使用，或者联合放疗。最佳的联合治疗模式还有待于我们进一步探索。

从理论上看联合作用机制，PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4单抗、联合传统的放疗和化疗、联合抗血管生成药物、联合非血管靶向药物等，都存在合理的协同作用机制。针对肝癌，我们可能会更加实际的选择一些局部的治疗，包括TACE、射频和放疗，理论上讲都有潜在的联合作用机制。

总结和展望

对于医生而言，免疫治疗带给我们的一个新挑战就是怎样把各种治疗手段应用得更好、做好药物的排兵布阵、更好的延长患者的生存期。越来越多的临床研究将免疫治疗用于围手术期，我们华西医院目前也在针对borderline resectable（边界可切除）的肝癌患者开展一些免疫联合治疗的临床研究。我相信在接下来的两三年当中应该会有新的研究结果供我们临床参考。

从目前免疫治疗的趋势和展望来看，无论我们是在临床应用上面，还是在临床研究设计上面，其实还是存在很多需要我们去关注、去考虑、去解决的问题。同时也寄希望于新药研发。

从晚期肝细胞癌一线治疗来看，联合治疗是主流。免疫检查点抑制剂联合VEGF单抗已经在三期临床研究得到了验证，更多的TKI联合PD-1/PD-L1单抗还需要三期临床研究来证实，同时CTLA-4单抗联合PD-1或PD-L1单抗双免治疗也是非常值得期待的组合。

在系统治疗或者系统治疗联合局部治疗决策时，需要对患者进行更加精细的分层，充分考虑患者疾病的情况（患者的肿瘤负荷、肿瘤分布、肿瘤跟血管的关系等等）、患者身体状况（PS评分、器官功能、合并症等）、患者的biomarker状况等综合考虑患者的治疗方案。

肝细胞癌的发病机制比较复杂，它的肝病背景也是非常复杂的，同时也存在较大的异质性，因此需要我们做更多的基础研究和转化研究，以期更好的在临床为我们的患者服务。