吉西他滨 - 通用名称：吉西他滨
英文名：Gemcitabine
其他中文名：吉西他宾
[药理]
本品是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。
本品可掺入核苷酸三磷酸，在伸长的DNA链末端进入DNA，然后再结合另一个脱氧核苷酸，产生一种掩蔽性的链终止作用、从而使DNA不能发生聚合反应。这种作用产生的细胞死亡具有预定程序化的细胞死亡或细胞凋亡(apoptosis)的形态学和生理学特征。
本品与能破坏DNA的疗法(包括放射疗法、铂类药物、异环磷酰胺、长春地辛和丝裂霉素C)联用具有协同细胞毒作用。
吉西他宾是一种新的抗代谢性抗肿瘤药，对人白细胞、某些鼠固体瘤和人肿瘤异种移植有较好的抑制作用。
对人体癌MX-1，LX-1和CX-1的抑制作用良好，而用在VCR5，HCL及GC3人结肠癌时肿瘤生长被完全抑制。而阿糖胞苷对这些人、鼠肿瘤模型中的大多数没有作用。
本品细胞试验研究的结论是：吉西他宾通过自身强化机能增强其细胞毒性作用，这种自身机能的基本方式是作用于核糖核苷酸还原酶、脱氧胞嘧啶核苷单磷酸脱氨酶、脱氧胞嘧啶核苷激酶及DNA合成过程。
药动学
药动学研究第一阶段：32例病人静滴吉西他宾，每周30分钟，为期3周，剂量10～790mg/平方米。剂量与最大血浆药物浓度有极大相关性，静滴停止后，血浆药物浓度立即迅速减少，1小时后低于检测限。吉西他宾的消除符合二室模型，消除末期为一室消除，t1/2达20小时以上，活性代谢产物为5，-三磷酸吉西他宾。二室代谢，α相t1/2为3分钟，β相t1/2为4.8小时，剂量为35～350mg／(平方米·30min)时随吉西他宾剂量增加，代谢水平增加，相应的血浓为3～25μmol/L。
[适应症]
本品适用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌。
[用法用量]
静脉注输本品1000～1250mg／平方米，每周1次，连用3周后停药1周。本品可与放射治疗及铂类药物、异环磷酰胺、长春地辛及丝裂霉素C联合应用。
[制剂与规格]注射剂：每支含本品0.5g，1.0g。
[不良反应]
轻微，包括短暂的流感样症状、昏睡、不适、脚水肿、中性白细胞减少、血小板减少、肝酶升高、恶心、呕吐等，均为一般程度，可以耐受。
血液学毒性对白细胞为1％，血小板为0.20％。需住院的并发症发生率低。
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常用名：注射用盐酸吉西他滨
英文名：gemcitabine hydrochloride injection
[药理]
药效学特点
抗代谢物（抗肿瘤及免疫调节剂）
对培养细胞的细胞毒活性：
吉西他滨对各种培养的人及鼠肿瘤细胞有明显的细胞毒活性。其作用具有细胞周期特异性，主要作用于DNA合成期，即S期细胞，在一定的条件下，可以阻止由G1期向S期的进展。在体外，吉西他滨的细胞毒作用同时依赖于剂量及时相。
动物中抗瘤活性的临床前研究：
在肿瘤动物模型的研究中发现吉西他滨的抗瘤活性与投药的方式有关。用每天投药的方法会导致动物死亡而抗瘤活性很少。当用每3-4天给一次药的方法，吉西他滨在非致死量时对鼠的多种肿瘤均有很好的抗瘤活性。
吉西他滨的细胞代谢及作用机理：
吉西他滨（dFdc）在细胞内经过核苷激酶的作用转化成具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸核苷（dFdCTP）。吉西他滨的细胞毒作用就是由于dFdCDP和dFdCTP抑制DNA合成。首先，dFdCDP抑制核苷酸还原酶的活性，致使合成DNA所必需的三磷酸脱氧核苷产生受抑制，特别是dCTP。其次，dFdCTP与dCTP竞争掺入至DNA链中（自增强作用）。而且，小部分的吉西他滨还可以掺入RNA分子中。因此，细胞内dCTP量减少更加有利于dFdCTP掺入到DNA链中。DNA聚合酶ε不能去除掺入的吉西他滨及修复延长的DNA链。吉西他滨掺入DNA链后延长的DNA链中就多了一个核苷酸。
这一个多的核苷酸可以完全抑制DNA链的继续延长（隐蔽链终止）。吉西他滨掺入DNA链后引起细胞凋亡。
临床前安全性研究
在鼠及狗为期6个月的重复剂量研究中，主要发现有造血功能的抑制。此作用与本药的细胞毒特性有关，停药后可以恢复。抑制的程度与使用的方案及药物的剂量有关。
致癌、致畸及生育能力的影响
体外研究证明吉西他滨能引起细胞遗传损伤。在鼠淋巴瘤细胞系（L5178Y）上可诱导遗传突变。在雄性鼠中吉西他滨能导致可逆性的剂量及方案依赖的精子形成低下。尽管动物实验证明吉西他滨会影响雄性动物的生育能力，但未发现对雌性动物的生育能力影响。
[药代动力学]
按1000mg/m2的剂量给药30min，血浆峰浓度立即由10μg/ml变成40μg/ml。终末半衰期：17min(介于11-26min)。平均中央分布容积11L/m2（介于5-21L/m2）。平均稳态分布容积（Vss）：17L/m2(介于9-30 L/m2)。蛋白结合率可忽略且组织分布不广泛。平均总清除率为90 L/h/m2(介于40-130 L/h/m2) ，且女性的平均总清除率较男性约低30%。虽然如此，使用该推荐剂量，病人不必减少吉西他滨的剂量。尿药排泄：不到10%的药物以原型经尿排泄。肾清除率：2-7L/hr/m2。
代谢
吉西他滨在肝脏、肾、血液和其他组织中被胞苷脱氨酶快速代谢。吉西他滨在细胞内代谢产生吉西他滨单体及其二、三磷酸盐（dFdCMP、dFdCDP和dFdCTP），其中dFdCDP、dFdCTP被认为是有活性的。这些细胞内代谢物在血浆、尿中未曾检测出。主要代谢物2'-deoxy-2',2'-difluoroudine(dFdU)，在血浆和尿中均可检测出，且无活性。
终端消除半衰期：0.7-12小时。按35-350mg/m2/30min给药。dFdCTP在细胞内浓度的递增与剂量呈线性相关，药物的稳态浓度为0.4-5μg/ml。吉西他滨血药浓度超过5μg/ml时，dFdCTP的浓度不再增加，表明已在细胞内饱和。
按照1000g/m2/30min的剂量给药，输注结束后30min内吉西他滨的血药浓度可持续高于约5μg/1ml；输注结束后一小时内，其血药浓度亦高于0.4μg/ml。
DFdU动力学
以剂量1000 mg/m2，输注30min，输注结束后3-15min时，血浆峰浓度：28-52μg/ml。一周剂量谷浓度：0.07-1.12μg/ml，无明显积蓄。三相药时曲线末端平均半衰期为65hr(介于33至84hr)。dFdU在母体药物中的组成：91-98%。平均中央分布容积：18L/m2(介于11-22 L/m2) 。平均稳态分布容积（Vss）：150 L/m2(介于96-228 L/m2)。
组织分布广泛且平均表现清除率为2.5L/h/m2(介于1-4L/h/m2)。经尿排除。
总体清除率
一周检出量：92-98%，其中的99%为dFdU，经尿排泄；剂量的1%为粪便排泄。
[适应症]
吉西他滨可用于治疗以下疾病：
-局限晚期或已转移的非小细胞肺癌，
-局限晚期或已转移的胰腺癌。
[用法用量]
剂量
成人：
非小细胞肺癌
单药化疗
吉西他滨的推荐剂量为1000mg/ m2 ，静脉滴注30分钟。
每周一次，连续三周，随后休息一周。每四周重复。在每次化疗前根据病人对吉西他滨的耐受性可考虑减少剂量或延迟给药。
联合治疗
吉西他滨与顺铂联合治疗有两种治疗方案：三周疗法和四周疗法。
三周疗法是最常用的治疗方案：吉西他滨的推荐剂量为1250mg/m2，静脉滴注30分钟。第1、8天给药，接下来的一周休息，即为21-天疗法。重复此三周疗法。根据病人对吉西他滨的耐受性在每次化疗前可考虑降低剂量或延迟给药。
四周疗法：吉西他滨的推荐剂量为1000 mg/m2，静脉滴注30分钟。第1、8、15天给药，接下来的一周休息，即为28-天疗法。重复些四周疗法。根据病人对吉西他滨的耐受性在每次化疗前可考虑降低剂量或延迟给药。
晚期胰腺癌：
吉西他滨的推荐剂量为1000 mg/m2，静脉滴注30分钟。每周一次，连续七周，随后休息一周。以后为每周一次，连续三周，随后休息一周。在每次化疗前根据病人对吉西他滨的耐受性可考虑降低剂量。
对所有患者：
每次使用吉西他滨前，必须对患者进行血液学检查，包括白细胞分类和血小板计数，必要时相应调整吉西他滨的剂量。
参照下表：中性粒细胞绝对数 血小板数 总剂量的%
（×106/L） （×106/L）
>1,000 and >100,000 100
500～1,000 or 50,000～100,000 75
<500 or=""><50,000 停用="">
使用吉西他滨的患者应定期进行肝、肾的临床常规检查，以检测是否发生非血液学毒性。在每次化疗前根据患者对吉西他滨的耐受性相应降低剂量。
当发生非血液学毒性，根据临床医生的诊断，可考虑中断治疗，直至毒性反应消除。
高龄患者：
65岁以上的高龄患者也能很好耐受。药代动力学资料提示年龄对药物的新陈代谢无影响。
儿童：
未进行儿童使用吉西他滨的研究。
给药方法
严格静脉途径给药。
吉西他滨在输注期间耐受良好，给药方便。极少患者发生注射部位的局部反应：未报道有注射部位的局部坏死。
若发生非静脉途径给药，必须立即停止给药。
操作程序：
注射用溶液必须由有经验并对该药了解的专业人员配制，并且在有防护措施的操作环境下进行。同时该药的保管人员也应采取上述防护措施。操作过程要求在准备间中进行。操作过程中禁止吸烟、进食和饮水。鉴于上述原因，药品保管人员必须给予适当的防护装备，如长袖工作服、防护面具、帽子、护目镜、一次性无菌手套、一定的操作区以及收集废弃物的容器和袋子。多余的和废弃的药液必须谨慎保管。怀孕妇女严禁接触。尚未使用的药品如有任何包装损坏，必须按照废弃物的处理方法处理。废弃物必须装入专用的并帖有标签的容器中销毁。
上述操作条件可根据肿瘤系统（DGS/DH/98第98/188号，1998年3月24日）包括其它符合要求的设备中进行。
[禁用或慎用]
禁忌症
已知对吉西他滨高度过敏的患者。
吉西他滨与放射治疗同时联合应用（由于辐射敏化和发生严重肺及食道纤维样变性的危险）。
在严重肾功能不全的患者中联合应用吉西他滨与顺铂。
注意事项
接受吉西他滨治疗的病人需密切观察，包括实验室的监测并及时处理药物相关毒性。
骨髓功能受损的病人，用药应谨慎。与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
患者在每次接受吉西他滨治疗前，都必须监测全血细胞计数和血小板计数。当证实有骨髓抑制时，应暂停化疗或修改治疗方案。（参见'用法用量'）。治疗停止后，红细胞计数可能还会进一步下降。
肝功能不全的患者或在用药前未检查患者的肝功，使用吉西他滨须特别小心。在肾功能不全的患者中，若肌酐清除率大于30ml/min小于80ml/min，对吉西他滨药代动力学无明显影响，仍可使用吉西他滨。
放疗的同时给予1000mg/m2的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。（参见'警告'）
吉西他滨可引起困倦。病人在此期间必须禁止驾驶和操纵机器，直到经鉴定已不再倦怠。
警告
如果吉西他滨与放射治疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放射治疗的间隔至少4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。
已证明滴注药物时间延长和增加用药频率可增加药物的毒性。
吉西他滨可抑制骨髓，引起贫血、白细胞减少和血小板减少。血小板减少常常是严重的，有时需要输注血小板。然而，由于骨髓抑制时间短，通常不需要减量，仅有极少患者中断治疗。
高敏反应：曾报告极个别人发生过敏反应。
[给药说明]
孕妇及哺乳期妇女用药
尚未确立吉西他滨在妊娠妇女中的安全性。动物试验表明，本药有胚胎毒性和致畸作用。由于对胎儿和儿童有潜在危险，孕妇及哺乳期妇女应避免用吉西他滨。
儿童用药
未研究过儿童使用吉西他滨。
老年患者用药
65岁以上的高龄患者也能很好耐受。药物代谢动力学资料提示年龄对药物的新陈代谢无影响。
[过量处理] ：对吉西他滨过量尚无解毒剂。曾有报告单次静脉给药5.7g/m2，输注时间在30分钟以上，每两周一次，所产生的毒性反应是临床上可接受的。临床一旦怀疑有过量情况，应对血液学指标进行适当的监测，必要时对病人进行支持治疗。
[不良反应]
血液系统
吉西他滨具有骨髓抑制作用，应用后可出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。
肝脏
可观察到肝脏转氨酶的升高，多为轻度、一过性损害，仅有极少数需要终止化疗。尽管如此，肝功能受损的病人使用吉西他滨应特别谨慎。
消化道
恶心，有时伴呕吐。20%的病人需要药物治疗，极少需要减少用药剂量，并且很容易用抗呕吐药物控制。腹泻和粘膜炎样口腔毒性。
肺
在用药后数小时内病人可能会发生呼吸困难。这种呼吸困难常常持续短暂、症状轻、几乎很少需要减少用药剂量，大多无需特殊治疗即可消失，其发病机制不清，与吉西他滨的关系也不清楚。
在使用吉西他滨治疗期间，有发生肺水肿、间质性肺炎和不明原因的成人呼吸窘迫综合症（ARDS）的病例报告。一旦发生，应停止使用吉西他滨治疗。
肾脏
近一半的病人用药后可出现轻度蛋白尿和血尿，但极少伴有临床症状。通常不伴有血清肌酐与尿素氮的变化。然而，报告有部分病例出现不明原因的肾衰。未观察到累积性的肾脏毒性（参照使用注意事项）。
在使用吉西他滨的患者中可见有类似溶血性尿毒症综合征（HUS）的临床表现。若有微血管病性溶血性贫血的表现，如人血红蛋白及血小板迅速下降，血清胆红素、肌肝、尿素氮、乳酸脱氢酶上升，应立即停药。有时停药后，肾功能仍不能好转，则应给予透析治疗。
过敏
可有皮疹并伴瘙痒。通常皮疹轻度，无需减少用药剂量，局部治疗有效。极少报道有脱皮、水泡和溃疡。
滴注吉西他滨过程中病人有时可发生支气管痉挛。痉挛一般为轻度且持续短暂，但可能需要胃肠道外的给药治疗。已知对本药高度敏感的病人应严禁使用。严重过敏反应罕见。
心脏
曾有低血压的病例报告。有的研究报告有心肌梗塞、充血性心力衰竭及心律失常发生。
皮肤
有报告经连续的放射治疗和吉西他滨治疗后，在以前放疗过的部位出现严重的皮肤和皮肌炎类型的肌肉病征。
其他
严重的流感样症状罕见，大多症状较轻，短暂，且无需减少用药剂量。发热、头痛、背痛、寒战、肌痛、乏力和厌食是最常见的症状。咳嗽、鼻炎、不适、出汗和失眠也有发生。有些仅表现为发热和乏力。此类症状的发病机制尚不清楚，有报告证实水杨酸类药物可减轻症状。
可发生周围性水肿。面部水肿少见。水肿常常是轻到中度、几乎不需减少用药剂量，部分病人伴有局部疼痛，停止用药（吉西他滨）后常自行逆转。引起这种毒性的机制尚不清楚。没有任何证据表明与心脏、肝、肾功能受损有关。
以下的不良反应亦常见报道：脱发（通常很轻微）和嗜睡。
[药物相互作用]
吉西他滨与其他的抗肿瘤药物配伍进行联合或序贯化疗时，应考虑对骨髓抑制作用的蓄积。
[储藏] ：室温保存（15℃至30℃）
『有效期』：三年
[剂型规格] ：
200mg/支，1g/支
包装：1支/盒
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