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来氟米特治疗IgA肾病安全性和有效性的Meta分析 杭永付1，卢国元2，沈蕾2，高杰1，乔青2， 李明2，沙文刚2，周玲2，丁肖梁1，谢诚1 1苏州大学附属第一医院药学部，2肾内科，苏州215006，江苏 【摘要】 目的：评价来氟米特( LEF)治疗IgA肾病(IgAN)的安全性和有效性。方法：采用电子检索数据库Medline、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrails和中国生物医学数据库(CBM)、中国知网( CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(wanfang)，同时手检国内相关期刊及会议资料，纳入所有含LEF的随机对照试验(RCTs)，按照Cochrane中的工具对其进行风险评估，并用Revman5.3软件对其分析。结果：共纳入11个RCTs，589名患者，Meta分析结果显示LEF+Ped组的完全缓解率[ RR l.40，95% CI (1. 02~1. 93)，P=0.04]、总有效率[RR l.18，95% CI(1. 06—1. 32)，P=0. 004]均优于单用Ped组，不良反应( ADR)发生率无统计学差异。LEF+Ped组与CTX/MMF+Ped组在有效性方面类似，但ADR[ RR 0.21, 95% CI (0. 11～0.39),P0. 000 01]显著少于CTX+Ped组。LEF+ACEI组与单用ACEI组有效性和安全性均无统计学差异，但可降低24 h尿蛋白（UTP），提高白蛋白( Alb)。结论：LEF与CTX、MMF联合Ped治疗IgAN在有效性方面类似，但优于单用Ped，安全性方面也具有一定优势，可以作为临床的选择之一。 【关键词】来氟米特；IgA肾病；Meta分析；随机对照试验 IgA肾病(IgAN)是以反复发作性肉眼血尿或镜下血尿，肾小球系膜区IgA沉积或以IgA沉积为主要特征的原发性肾小球疾病[1]。IgAN发病机制目前尚不完全清楚，也无有效的治疗办法，主要采用ACEI/ARB、糖皮质激素、免疫抑制剂等对不同分型进行对症治疗[2]。糖皮质激素治疗成人IgAN在一定程度上可以延缓肾病的进展，但不少患者对其治疗不敏感；加用环磷酰胺( CTX)或钙调磷酸酶抑制剂( CNIs)也存在不良反应大或者费用高、疗效不确切等问题[3-4]。近年临床研究发现，氟米特( LEF)也可用于治疗免疫介导性肾脏疾病，如系统性红斑狼疮( SLE)、IgAN、难治性肾病综合征等[3]。Vecchio等[4]对LEF治疗IgAN的情况进行了分析，未得出结论。国内学者[6-7]对LEF在IgAN中的作用进行了Meta分析，但纳入研究之间差异较大，存在较大的临床异质性。此外，这些分析均未对纳入研究人群尿蛋白、疗程等情况进行设定，因此与临床实际应用情况及指南推荐[1]之间存在差异。本文对24 h尿蛋白量(UTP)≥1g/24 h、随访时间≥6个月的研究进行分析，拟评价LEF在该类人群中的有效性和安全性，为LEF的临床使用提供参考。
采用电子及手工检索，外文数据库有Medline、Embase、Cochrane Library、Clinicaltrails；中文数据库有中国生物医学数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、中文科技期刊全文数据库( VIP)、万方数据库（wanfang）；手工检索国内肾内相关专业的核心期刊及重要会议资料。检索文献截止时间2016年5月。英文检索词为包括“IgA glomerulonephritis”、“glomerulonephritis”、“IGA”、“IgA nephropathy”、“Berger's disease”、“randomized controlled trials'、“leflunomide'、“Arava”；中文检索词包括“IgA肾病”、“来氟米特”、“爱若华”、“妥抒”、“随机”。
纳入标准：(1)研究对象为经肾穿刺病理确诊为IgAN；(2) UrIP≥1.0 g/24 h；(3)纳入研究须是随机对照试验( RCT)；(4)试验设计观察组为LEF或含LEF为主要治疗药物（中成药除外），治疗疗程≥6个月；(5)此前3个月内未接受过其他免疫抑制剂治疗。 排除标准：(1)继发性IgAN；(2)对照组使用3种免疫抑制剂；(3)有严重肝、肾功能、感染、处于儿童期、哺乳期、妊娠期者；(4)无法获取全文者。 对所纳入的研究按照Cochrane系统评价员手册5.3版中要求的质量评价标准进行质量评价。由两位经过培训的评价员独立交叉进行质量评价，有分歧讨论解决，意见一致后纳入。评价内容包括：(1)随机方法是否正确；(2)分组是否隐藏；(3)对患者和参与者是否实施盲法；(4)结果评价是否实施盲法；(5)结果数据是否完整性；(6)结果是否选择性报告；(7)其他偏倚。 采用Cochrane官网提供的Revman 5.3软件进行Meta分析。I2判断统计学异质性，I2< 25%、25%≤i2≤50%和i2=""> 50%分别代表轻度、中度和高度异质性[8]。高度异质性采用随机效应模型合并，并进行敏感性分析。中度及以下采用固定效应模型分析。计数资料采用相对危险度( RR)为合并统计量。计量资料采用标准化均数差( SMD)为合并统计量。区间估计采用95%置信区间（confidence interval，CI），P<0.>
按照制定的检索策略，搜索到英文文献28篇，Pubmed 7篇，Embase 9篇，Cochrane 12篇，中文文献共225篇，CBM 42篇，CNKI 84篇，VIP 47篇，万方52篇。通过阅读题目和摘要，剔除重复、综述、动物实验等，初筛72篇文献。阅读全文，依据纳、排标准入选11个RCTs[9-19]。筛选流程图见Fig.1。纳入研究的基本临床资料见Tab.1。 纳入的11篇文献均提及随机分组，其中1篇[19]提及随机数字表法，2篇[9-10]为开放性研究，余未提及盲法。纳入文献数据基本完整，3篇[10,15-16]有选择性数据报告，2篇[13,17]有基金项目支撑。方法学评价见Fig.2。 2.2 各结局指标分析结果 11个RCTs，共589例患者，根据对照组的不同进行亚组分析。共4个亚组，分别是LEF+ACEI与ACEI[17]，LEF+Ped与CTX+Ped[11-12]，LEF+Ped与MMF+Ped[13],LEF+ Ped与Ped[9-10,14-16,18-19]。 2.2.1 总有效率 总有效率是指完全缓解人数和部分缓解人数之和占总人数的比率。总有效率的Meta分析结果见Fig.3。在总有效率方面，亚组分析结果显示，LEF+ Ped与Ped相比差异具有统计学意义( RR =1. 18，95% CI:1. 06~1.32，P=0. 004)，敏感性分析结果一致，其余差异均无统计学意义。结果见Fig.3。 2.2.2完全缓解率 完全缓解率是指完全缓解人数占总人数的比率。完全缓解率的Meta分析显示LEF+ Ped与Ped相比具有统计学差异(RR=1.4，95% CI:1.02~1.93，P=0.04)，其余差异均无统计学意义。结果见Fig.4。 2.2.3UTP 次要结局指标UTP的Meta分析结果见Fig.5。在降低UTP方面，亚组分析结果显示，LEF +ACEI与ACEI相比差异具有统计学意义(RR=-2. 69,95% CI: -3.4～-1.98,P<0. 000="" 01)，lef+ped与ped相比差异具有统计学意义(smd="-0." 47，95%="" ci:="" -0.="" 72~-0.="" 22，p="0." 000=""> 2.2.4白蛋白( Alb) 次要结局指标Alb的Me-to分析结果见Fig.6。在提高Alb方面，亚组分析结果显示，除LEF+Ped与MMF+Ped相比差异无统计学意义，其余差异均有统计学意义。 2.2.5血清肌酐( SCr) 次要结局指标SCr的Meta分析结果见Fig.7。在对SCr影响方面，亚组分析结果显示LEF+ Ped与Ped相比差异具有统计学意义（SMD -0. 36，95% CI: -0. 61~-0. 11，P=0.005），敏感性分析结果一致，其余差异均无统计学意义。 2.2.6 不良反应( ADR)发生率 ADR发生率的Meta分析结果见Fig.8。在ADR发生率方面，亚组分析结果显示，LEF+ Ped与CTX+ Ped相比差异具有统计学意义( RR=0.21，95% CI:0.11~0. 39，P<0. 000="">
IgAN是我国最常见的一种肾小球疾病，由于其致病机制尚未阐明，其治疗目前也有多种方案，但均存在不足。当使用最佳支持治疗后UTP≥1.0 g/24 h时，目前临床倾向于使用激素或免疫抑制剂。本文主要评价LEF在治疗UTP≥1.0g/24 h，随访时间≥6个月的IgAN中的有效性及安全性，是目前纳入研究最多的Meta分析。 虽然目前国内外指南均未提及LEF在IgAN治疗中的建议，但国内LEF的许多探索性研究已显示出一定的疗效。本研究结果显示，LEF+ACEI的总有效率、完全缓解率与单用ACEI相比无差异，但可以减轻UTP，提高Alb。但由于仅搜索到一篇文献，故还需进一步证实。LEF+Ped组的完全缓解率、总有效率与CTX+ Ped组类似，但ADR发生率显著低于CTX+Ped组。国内邱晓楠等[6]对LEF与CTX在IgAN中的作用进行了Meta分析，结果发现LEF与CTX疗效类似，但ADR明显减少。本文与邱晓楠等[6]的研究结果相一致。LEF+Ped组的总有效率、完全缓解率优于单用Ped组，显著降低UTP，提高Alb，但ADR发生率与Ped组差异无统计学意义。Liu等[7]对免疫抑制剂和激素治疗IgAN进行了分析，结果显示LEF较激素相比可以提高部分或完全缓解率，这与Liu等[7]的研究结果类似。LEF+ Ped组的总有效率、完全缓解率和ADR发生率与MMF+ Ped组均类似，差异无统计学意义。最近有研究显示免疫抑制剂的使用可以降低IgAN远期ESRD风险[20]，但LEF尚未进行研究。 本系统评价也存在一些局限性：①纳入的RCTs均为国内学者的研究，在随机设计、分配隐藏、使用盲法方面存在一定的缺陷；②纳入研究的观测时长不同，多集中在6个月和12个月，这使得评价不能同步进行；③所纳入研究的样本数总体较小。综上所述，含LE方案也是临床的一种选择，与Ped联用时，LEF与CTX、MMF在有效性方面类似，但明显优于单用Ped，均可以选择。安全性方面LEF+Ped的ADR明显少于CTX+Ped。LEF大量推广到临床仍需要多中心、大型RCT的研究进一步加以证实。 参考文献 略 |
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