低分子肝素与妊娠合并症

低分子肝素与复发性胎盘介导的妊娠并发症：来自RCT的患者个体数据meta分析

 

背景

胎盘介导的妊娠并发症包括子痫前期、小于胎龄儿（SGA）、胎盘早剥和晚期妊娠丢失。受累的女性在后续妊娠中复发风险较高，但是缺乏预防复发的有效策略。文献报道孕16周前使用阿司匹林能够减少子痫前期或者SGA病史的孕妇再次发病的风险（大约降低40%），但其他并发症缺少有效的预防策略。胎盘介导妊娠并发症的原因尚不清楚，可能是多因素的。不过，许多胎盘介导的并发症常见胎盘的大血管和微血管血栓，抗凝可能能够预防这类问题。

低分子肝素（LMWH）是孕期抗凝的选择，因为它不通过胎盘，母体安全性良好，很少引起出血、血小板减少、骨质疏松。但是，LMWH需要每天或一天两次皮下注射，花费较高，要在分娩发动前12-24小时停用，否则会使麻醉选择复杂化。LMWH可能还有其他作用，包括在早中孕期促进胎盘血管生成、促进早孕期可溶性血管内皮生长因子受体-1的表达等。

我们此前根据研究进行的meta分析表明， LMWH能够降低胎盘介导的妊娠并发症复发的风险（RR0.52，95%CI0.32-0.86），但是纳入原始研究的临床异质性较大，个别中心设计研究存在较严重的偏倚，此外大部分研究纳入的疾病范围较广、混杂因素多，所以最后异质性（I²）达到了69%。为了进一步指导临床对于LMWH的使用，我们进行了这次基于每个患者数据的meta分析。

 

方法

2013年5月，我们通过OVID平台，搜索了OVIDMEDLINE、发表过程中的OVIDMEDLINE和其他无索引的引用，以及Embase、Cochrane Library及ClinicalTrials.gov。检索名词有“hypertension”、“pregnancy-induced”、“placental insufficiency”、“heparin”和“low-molecular-weight”以及关键词“pre-eclampsia”、“abruption”和“LMWH”。排除了动物研究。研究人群为既往妊娠至少一项并发症的孕妇，包括痫前期、胎盘早剥、SGA，孕16周后的妊娠丢失或2次孕12周后的妊娠丢失。排除了不符合的研究人群、正在进行的试验、不能确定纳入标准的研究、过早的终止了药物干预以及不能联系到原始研究者的研究。最终纳入了2000年至2013年间的8项使用LMWH预防胎盘介导的妊娠并发症复发的随机研究。我们从作者那里获得每位患者的数据，并记录整合后重新进行meta分析。初级结局指标包括：早发型或重度子痫前期，SGA（小于第5百分位），晚期妊娠丢失（孕20周后）或胎盘早剥需要终止妊娠。我们对数据进行意向性分析，利用Cochrane偏倚风险评价工具进行评价。我们在PROPERO上注册了该研究，项目编号CRD42013006249。

 

结果

上述八项被纳入的原始研究共包括963名妇女，其中ALIFE和HABENOX研究纳入的患者是有妊娠丢失史的，NOH-PE纳入的是前次子痫前期的患者，NOH-AP纳入的是前次胎盘早剥导致分娩的病例。HAPPY、FRUIT、TIPPS以及Rey等开展的研究纳入的妇女有多种胎盘介导的并发症病史，以子痫前期最为常见。经过偏倚的评估，偏倚均不足以影响最终的结果。

这些研究的人群基线资料、临床特点和前次妊娠史一致性较好。患者的平均年龄是30.9岁，大部分患者为白人。1/5患有高血压，8%有吸烟史。所有患者在入组前均已妊娠，且以第二次妊娠为主。入组疾病以前次子痫前期最为常见，1/3的患者是SGA生育史，1/3的患者曾有胎盘早剥，37.5%的患者有过至少1次的妊娠丢失，此外34周前的早产也是很常见的。

不同研究对于是否患者存在易栓症的要求是不一样的：TIPPS研究和FRUIT研究要求入组患者存在易栓症，而Rey的研究则除外了易栓症。约有42%的患者符合易栓症标准。这八项研究一共使用了三类LMWH，分别是达肝素（dalteparin）、依诺肝素（enoxaparin）和那曲肝素（nadroparin），而阿司匹林是否与肝素联用在不同研究中是不同的。有两项研究针对的是有妊娠丢失史的患者者，在孕7周前即开始了试验，大部分研究在孕12周前开始，有两项研究分别到17周和20周才开始。所有研究均在孕36周后或分娩发动前终止用药。

经过对初级结局指标的分析，LMWH并没有减少胎盘介导的并发症复发：试验组14%（62/444）vs对照组22%（95/443），绝对差异是-8%，95%CI -17.3,1.4，p=0.09；相对危险度RR0.64，95%CI0.36,1.11，p=0.11。我们发现单中心研究和多中心研究之间存在显著的异质性：在多中心研究中，LMWH的使用对于初级结局指标和其他结局指标均没有影响的；而单中心研究结果则提示LMWH可以改善初级结局指标和几乎所有的次级结局指标。在进一步的亚组分析中也发现：在不考虑疾病严重程度的情况下，多中心研究认为LMWH不能预防子痫前期、妊娠丢失和SGA的再次发生；而单中心研究则支持这一预防作用。唯一不同的是在多中心和单中心研究均肯定了LMWH预防于胎盘早剥再发的价值。研究人群中有遗传性或获得性易栓症的妇女时，多中心研究发现LMWH不能改善胎盘介导的妊娠并发症的再发风险，而单中心研究提示可以改善。如果对数据进行进一步分类，按照血栓形成倾向的强、中、弱（例如V因子Leiden型杂合突变或易栓基因的多态性）来进行亚组分析，上述结论依然成立。如果按照肝素使用剂量、肝素开始应用的时间以及是否同时使用了阿司匹林来分组，单中心、多中心研究结论也是不一致的。

在LMWH的安全性方面，试验组与对照组并无差异。试验过程中并未出现肝素使用的严重并发症，包括肝素相关的血小板减少、骨质疏松性骨折或孕妇死亡。有十位患者出现对肝素的过敏。产前有四位患者出现了阴道出血，经进一步确认发生了胎盘早剥。这四位患者有两位属于试验组，两位属于对照组。产程中和产后两组发生产科出血的情况并无差异。

 

讨论

LMWH不能有效预防胎盘介导的妊娠并发症，可能说明了这类疾病病生理过程的多因性和复杂性。越来越多的研究认为，易栓症和胎盘介导的妊娠并发症关系很有限，和轻度子痫前期以及较轻的SGA完全无关。易栓症并不是胎盘介导的妊娠并发症的主要病因。

亚组分析发现，LMWH对于胎盘早剥的再次发生有预防作用，但这一结论未来必须经过进一步的多中心研究确认。一般认为胎盘早剥是出血性并发症，这似乎与肝素的应用目的是相左的。实际上LMWH可以预防胎盘的梗死，从而进一步防止梗死向出血、早剥的进展。但这只是理论上的推测，需要更多的证据论证。在此之前，只能选择性、个体化的对于前次胎盘早剥史的病人应用LMWH。

我们之前的meta分析纳入了6项研究，共848位患者。初级结局指标提示19%的患者（67/358）在给予LMWH后仍然出现了严重的胎盘介导的妊娠并发症，而在未应用肝素组中43%的女性（127/296）发生了这类并发症（RRreduction 48%，95%CI14-68%，I²69%）。但是因为这个结果未对疾病及严重性进行分层，究竟哪类疾病或哪种严重程度的疾病能从LMWH的使用中获益并不明确，所以进行了对患者个体数据的meta分析。这篇meta分析最大的优势是纳入了目前所有的、规模较大的、且已经完成的有关LMWH预防胎盘相关妊娠并发症的研究，并且基于患者个体数据。缺点是纳入的前次疾病种类依然较多，八项研究中使用了三种不同的LMWH，剂量、开始治疗的孕周不尽相同，初级结局指标关注的并发症也不同。但患者个体数据允许进行亚组分析，统计学功效也较传统meta分析更强。

前文提到单中心研究与多中心研究结论明显不一致，在许多其他疾病的研究中也会见到类似现象。meta分析评价某一干预措施时，单中心研究往往比多中心研究显示出超过25%的有效性，所以有学者认为应该将单中心和多中心研究分别进行meta分析。对这一现象的一种解释是单中心研究的发表偏倚、试验质量低于多中心研究，以及使用了其他有相通效果的干预，增强了最终的效果。单中心小规模的研究如果得到了阴性结果，往往不会发表，因而造成了发表偏倚。我们检索了临床研究注册网站，尽量避免这类发表偏倚。单中心研究常常质量不高，并显示出较为明显的效果。此外，单中心小规模研究往往随访更密集、更细致，而随访本身就有利于预防妊娠丢失的再次发生。单中心研究显示出更好的效果并非因为用药量大，因为最大剂量的LMWH出现在一个多中心研究中。

 

文献引自：Marc A Rodger, Jean-Christophe Gris, Johanna I P de Vries，et al. Low-molecular-weight heparinand recurrent placenta mediated pregnancy complications: a meta-analysis of individualpatient data from randomised controlled trials. Lancet 2016; 388: 2629–41