刘彤:获得性Brugada波·365医学网

nice98 2017-02-17

展开全文

获得性Brugada波

作者：刘彤[1] 李广平[1]
单位：天津医科大学第二医院[1]

Brugada综合征是近年来发现的一种心脏猝死综合征，具有特征性的心电图表现，即右胸导联（V1-V3）右束支阻滞样图形伴ST段抬高伴有多形性室速、室颤发作而无器质性心脏病；而Brugada波指具有典型的Brugada综合征的心电图表现而无室速及室颤发作。根据心电图特征，我们可以把Brugada波分为3种类型：即穹窿型、马鞍型和低马鞍型（图1），其中穹窿型Brugada波发生室颤和心脏性猝死的风险较高。

遗传学研究提示心脏Na通道α亚单位基因（SCN5A）突变是导致Brugada综合征发生的主要原因。SCN5A基因编码异常可以导致钠通道表达下降及功能异常，进而使2相I_Na内流减弱，动作电位2相的圆顶波主要是由瞬间外向钾电流（I_to）、I_Na（内向钠电流）、I_Ca（内向钙电流）形成的，而I_to在心内膜和心外膜的分布存在差异，心外膜分布占优势，特别是右室流出道心外膜心肌，I_Na的减少导致I_to为主的外向电流占优势，引起心外膜动作电位的圆顶波丧失，动作电位时程明显缩短，而I_to分布较少的心内膜动作电位的平台期受影响较小，形成了心肌内外膜间跨壁电位差，导致ST段下斜型抬高，由于右室心外膜I_to较左室相对占优势，因此，Brugada波主要出现在右胸导联（V1-V3）。除了I_to、I_Na、I_Ca以外，其它参与动作电位2相平台期形成的离子流还包括ATP敏感的钾通道（I_K-ATP）、延迟整流钾电流的缓慢激活及快速激活部分（I_Ks、I_Kr）两类外向钾电流。任何导致动作电位1相末外向离子流增加及内向离子流减小的因素均可引起ST段抬高，产生获得性Brugada波。一些药物和临床情况可以动作电位1相末外向离子流成分绝对或相对增加，有报道可产生暂时性Brugada波样ST段抬高，称为获得性Brugada波，如果诱发室速或室颤也可称为获得性Brugada综合征。

1 药物因素（见表1）

1.1 IC类抗心律失常药物

由于Brugada波具有易变性和间歇性的特点，很难全部通过心电图筛查的方法检出，除了提高记录导联位置至上一肋间外，临床上也可以应用药物激发试验来检出Brugada波不典型或可疑患者（图2）。其中IC类抗心律失常药物（氟卡尼、普罗帕酮等）是最常用的药物，由于IC类抗心律失常药物对快钠通道有显著的阻滞作用，使I_to相对增加，使Brugada波出现或更加明显，临床上常用于伴有一过性ST段抬高的潜在Brugada综合征患者的诊断。由于这类药物对快钠通道的作用明显且解离缓慢，因此IC类抗心律失常药物也是最容易导致获得性Brugada波的药物。

1.2IA类抗心律失常药物

IA类抗心律失常药物（阿义吗林、普鲁卡因酰胺等）由于药物与快钠通道解较快，其对I_Na的作用较IC类抗心律失常药物弱，诱发获得性Brugada波的作用也较弱。但是，以奎尼丁为代表的另外一些IA类药物对I_to有很强的阻滞作用，可使Brugada波升高的ST段正常化，常常用于Brugada综合征的治疗。

1.3 其它抗心律失常药物

维拉帕米作为一种L-型钙通道阻滞剂，临床上多用于房室结折返或房室折返介导的室上性心动过速的转复，可能通过抑制I_Ca导致获得性Brugada波。此外，β-受体阻滞剂普萘洛尔中毒也可能通过抑制I_Ca导致ST段抬高，产生获得性Brugada波。

1.4 抗心绞痛药物

临床上常有的治疗心绞痛的药物如硝苯地平、地尔硫卓以及硝酸酯类药物都存在抑制I_Ca的作用，此外，新型抗心绞痛药物尼可地尔能够使I_K-ATP开放，因此，这些药物可能导致具有获得性Brugada波潜在发生基础的患者右胸导联ST段抬高，使Brugada波显露出来。

1.5 抗精神失常药物药物

已经有多个病例报道显示许多抗精神失常药物可能导致Brugada样ST段抬高，其中较常见的是三环类抗抑郁药物（TCA）（图3），如阿米替林、去甲替林、地昔帕明、氯米帕明等。一项研究评价了98例TCA过量应用患者的心电图表现，结果显示15.3％的患者的心电图符合穹窿型Brugada波的诊断标准。晚近，Bebarta等^[9]回顾性调查了402例服用TCA患者的心电图，提示仅2.3％合并获得性Brugada波，且这些患者出现TCA相关并发症如癫痫发作、QRS波增宽及低血压的发生率明显高于对照组，但未记录到死亡和恶性心律失常的发生。不同研究间结果的差异可能与TCA的药物剂量及Brugada波诊断标准的不同有关，此外，其它精神类药物如四环类抗抑郁药物马普替林、吩噻嗪类药物如奋乃静等也可能导致获得性Brugada波出现。以上这些药物导致获得性Brugada波的可能机制主要与阻断快钠通道有关，且常常在药物过量应用时出现。最后，选择性5-羟色胺再吸收抑制剂如氟西汀（百忧解）也可能通过抑制I_Na和I_Ca引起获得性Brugada波的产生。

1.6 其它药物

有报道显示第一代抗组胺药茶苯海明（晕海宁）可产生Brugada样ST段抬高，可能与其对I_Na的抑制作用有关。此外，可卡因及大麻中毒、服用锂剂也可以阻断I_Na，导致获得性Brugada波。

2 右室流出道心肌缺血

当急性右室心肌梗死或缺血累及右室流出道时可以产生Brugada样ST段抬高，这可能与急性心肌缺血对I_Ca的抑制和对I_K-ATP的激活有关^[12]。

此外，提供右室流出道血液供应的冠状动脉出现痉挛可能导致获得性Brugada波。一些报道也显示Brugada综合征患者同时合并冠状动脉痉挛。Noda等^[13]对27例确诊的Brugada综合征患者经右冠状动脉注射乙酰胆碱和/或麦角新碱评价ST段变化和冠状动脉痉挛的诱发情况，结果27例中的11例Brugada样ST段抬高明显增强，3例诱发了冠状动脉痉挛，3例诱发了室颤，提示某些先天性或“获得性”Brugada综合征患者心肌缺血相关的猝死危险明显提高。

3 体温（过高与过低）

一些报道显示体温过高可以导致Brugada样ST段抬高甚至诱发室颤。Dumaine等^[15]的研究提示T1620错义突变的钠通道在生理性体温的情况下加速失活，而在室温条件下可保持正常功能，值得注意的是，在高于生理体温的情况下失活程度进一步加重，提示突变的钠通道在高温条件下失活明显导致I_Na减弱，诱发获得性Brugada波（图4）。

此外，在低体温情况下出现明显的J波（Osborn波）也可以伴随出现Brugada样ST段抬高。严干新等在经冠脉灌注的犬心肌组织块电生理模型上研究低温对J波的影响，研究者将组织块温度降低到29oC时，外膜层心肌动作电位切迹更加突出，同时心电图的J波明显增高、增宽，当温度升高至34oC时，J波和外膜切迹均恢复至正常。可见低温诱导的J波和Brugada样ST段抬高的离子机制可能与I_to增大有关。

4 其它

此外，电解质紊乱如高钾血症（图5）^[18]、高钙血症；血清胰岛素水平升高，急性肺栓塞、急性心包炎、纵隔肿瘤和心包积血对右室流出道的机械压迫也可能导致获得性Brugada波。

总之，当我们在临床上发现Brugada波时，应该询问患者的药物服用史，并注意患者的合并的临床情况，如急性右室缺血、体温过高或过低、电解质紊乱等等，寻找可能存在的获得性原因，进行相应的临床处理，如停用可疑药物，进行再灌注治疗，改善缺血，纠正体温异常和电解质紊乱等。此外，获得性Brugada波和综合征是否是Brugada综合征的一种特殊的临床亚型？是否与SCN5A或其它基因突变或基因多态性有关？这些问题将随着对Brugada综合征研究的不断深入得到答案。因此，对于获得性Brugada波，特别是获得性Brugada综合征也应该进行基因筛查，明确是否存在可能的基因突变位点。

参考文献

1. Antzelevitch C, Brugada P, Borggrefe M, et al. Brugada syndrome: report of the second consensus conference. Heart Rhythm, 2005, 2:429-440.

2. Antzelevitch C, Brugada P, Brugada J, et al. Brugada syndrome: from cell to bedside. Curr Probl Cardiol, 2005, 30:9-54.

3. Antzelevitch C. Brugada syndrome. Pacing Clin Electrophysiol, 2006, 29:1130-1159.

4. Benito B, Brugada R, Brugada J, et al. Brugada syndrome. Prog Cardiovasc Dis, 2008, 51:1-22.

5. Shimizu W. Acquired forms of the Brugada syndrome. J Electrocardiol, 2005, 38:22-25.

6. Aouate P, Clerc J, Viard P, et al. Propranolol intoxication revealing a Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol, 2005, 16:348-351.

7. Monteban-Kooistra WE, van den Berg MP, Tulleken JE, et al. Brugada electrocardiographic pattern elicited by cyclic antidepressants overdose. Intensive Care Med, 2006, 32:281-285.

8. Goldgran-Toledano D, Sideris G, Kevorkian JP. Overdose of cyclic antidepressants and the Brugada syndrome. N Engl J Med, 2002, 346:1591-1592.

9. Bebarta VS, Phillips S, Eberhardt A, et al. Incidence of Brugada electrocardiographic pattern and outcomes of these patients after intentional tricyclic antidepressant ingestion. Am J Cardiol, 2007, 100:656-660.

10. Bebarta VS, Summers S. Brugada electrocardiographic pattern induced by cocaine toxicity. Ann Emerg Med, 2007, 49:827-829.

11. Pirotte MJ, Mueller JG, Poprawski T. A case report of Brugada-type electrocardiographic changes in a patient taking lithium. Am J Emerg Med, 2008, 26:113 e111-113.

12. Omichi C, Fujimoto N, Kawasaki A, et al. Ischemia-induced Brugada-type ST-segment alternans and Brugada syndrome. Int J Cardiol, 2009, In Press.

13. Noda T, Shimizu W, Taguchi A, et al. ST-segment elevation and ventricular fibrillation without coronary spasm by intracoronary injection of acetylcholine and/or ergonovine maleate in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol, 2002, 40:1841-1847.

14. Ott P, Freund NS. Brugada-pattern EKG in a febrile patient. J Emerg Med, 2007, 33:281-282.

15. Dumaine R, Towbin JA, Brugada P, et al. Ionic mechanisms responsible for the electrocardiographic phenotype of the Brugada syndrome are temperature dependent. Circ Res, 1999, 85:803-809.

16. Ortega-Carnicer J, Benezet J, Calderon-Jimenez P, et al. Hypothermia-induced Brugada-like electrocardiogram pattern. J Electrocardiol, 2008, 41:690-692.

17. Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation, 1996, 93:372-379.

18. Littmann L, Monroe MH, Taylor L, et al. The hyperkalemic Brugada sign. J Electrocardiol, 2007, 40:53-59.

表 1可能诱发获得性Brugada波的药物

抗心律失常药：

Na⁺通道阻滞剂：

IA类阿义吗林，普鲁卡因胺，丙吡胺，西苯唑啉

IC类氟卡尼，吡西卡尼，普罗帕酮

Ca²⁺通道阻滞剂：

维拉帕米

β-受体阻滞剂：

普萘洛尔中毒

抗心绞痛药：