李雪玲:学习与记忆生理机制研究进展综述

李雪玲:学习与记忆生理机制研究进展综述
　2003年第3期特异的听幻觉或视幻觉,或者两种幻觉同时出现。更换刺激点或过一定时间刺激同一点,则可能产生另一种不同的记忆幻觉。

2.2　海马　有关海马与学习记忆关系的实验证据较多。比较一致的看法是:刺激信息在海马处被记录下来,表现为学习早期海马Q节律的出现,而后经过海马的活动,进入长期记忆。另外,在大鼠实验中观察到海马与空间位置的学习有关,它参与了近期记忆中的情节记忆过程。海马损伤或切除海马,将造成顺行性健忘症。在临床上,由于癫痫病人需要切除两侧大脑颞叶,损伤了海马及有关结构,引起病人丧失新近记忆能力,对眼前事情很清楚,但转瞬就忘。实验表明,海马受电刺激的干扰后,可阻碍短时记忆巩固发展为长时性记忆,由此推测,海马在记忆巩固过程中起重要作用。

2.3　与记忆有关的神经回路　与近期记忆有关的神经结构在脑内形成环路。除海马外,边缘系统的其它许多结构参与了近期的陈述记忆,它们形成了两个回路:①内侧边缘环路(Papez环路):扣带回※感觉皮质周边区及额叶、顶叶、颞叶的联合皮质※海马回※海马※穹隆※下丘脑乳头体※乳头丘脑束※丘脑前核※扣带回。该回路与空间记忆有关。②以杏仁核为主体的基底外侧边缘环路:颞叶眶部皮质※前额皮质※杏仁核※丘脑背内侧核※额叶眶部皮质。该通路主要参与感情记忆的储存。与记忆有关的神经回路不是一成不变的,在金丝雀的习鸣过程中发现有新的神经元不断替换陈旧的神经元,说明学习在某种程度上可以引起神经通路的改变。有人设想,当同一信息反复出现时,脑内有关细胞活动可发生总和而活动增强,同时由于神经环路的活动又可使神经元的活动延长,如果多次如此反复,就可能引起突触部位发生结构上的变化,使得细胞间联系变得更为容易,最终形成特殊机能通道,并不断得以巩固而形成长时记忆。

另外,在研究左右大脑半球的关系中发现,胼胝体可以从学习脑中提取记忆痕迹,传给非学习脑,并记录下来。3　记忆的神经元机理

六十年代期间,有人把一窝生下的小鼠分养在两种环境中,一种是同伴多而玩具丰富,一种是没有同伴和玩具,一个月后将小鼠处死后检查,其结果发现,前者比后者脑平均重4%,视觉皮层重6%,大脑皮层锥体细胞基部树突上的小棘多10%,顶树突上的小棘多3%,而且脑中胶质细胞和胆碱酯酶的含量较多。此外,有人也观察到海马结构中的锥体细胞的树突上有小棘的生长。由此可认为,树突上小棘的生长可能是使神经元之间形成新的突触联系,最终可以形成特殊的机能通路的前奏。还有一点与此相一致的,即小鼠在 学习与记忆生理机制研究进展综述_李雪玲_文档下载http://www./b-8bcd433e6294dd88d0d26bf1-2.html 生下后即阻止其视觉发挥作用(摘除眼球或饲养于暗室之中),则小鼠视皮质从组织学机能上表现出突轴变性的征状,也即由于不充分使用出现突轴机能降低。美国Rutgers和Princeton大学的研究人员的研究结果表明成熟哺乳动物的海马神经元具有生成新的神经元的能力,而新生的神经元不仅会被“海马依赖型记忆”的形成所影响,而且,它们反过来也会强烈地影响“海马依赖型记忆”的形成。4　学习和记忆的电生理研究


在缓慢反应实验中,猕猴大脑皮层前额叶单位放电活动有一定的特异性,神经细胞在延缓时放电频率增加,另一些则放电减少,而且一些细胞对来自左侧和右侧的信号有选择性反应,这些实验说明,前额叶在猕猴的短时记忆中有重要作用。在大白鼠实验中,根据条件刺激引起的单位放电的潜伏期看,短潜伏期的脑结构可能直接包括在学习过程中;下丘脑内侧前脑束细胞在行为变化出现前便出现与学习有关的电变化。这些都提示,脑内某些区域的细胞活动可能是行为变化的原因。低等动物神经细胞较简单,且神经细胞较大,有些简单的行为往往由几个细胞来完成,给研究工作带来很多方便之处。研究无脊椎动物的细胞电活动和学习的联系,将有助于阐明学习和记忆的细胞生理学基础。E·RKandel在海兔神经系统方面的研究工作代表了当前对学习记忆机制的研究的一个重要方面。海兔含有特别大的神经细胞,有的直径可达1mm,便于微电极插入,在实验过程中,喷水管皮肤受到一次机械刺激时即可引起一次缩腮反射,如果重复多次轻微地刺激喷水管,则缩腮反射逐渐减弱,最后终不出现,认为这种习惯化是一种简单的学习反射,意义在于使动物学会忽视那些不再新奇的或失去意义的刺激。这种不再出现的缩腮反射在很久以后又被遗忘而可再出现反射。若先给海兔一个强的伤害刺激,则此时动物对重复刺激喷水管发生增强的缩腮反射,这种敏感化持续几分钟至几天,甚至几周,视动物训练的多少而论,敏感化被看成是学习的另一种形式,要求动物学会注意某一刺激。5　学习与记忆的神经机制

突触的可塑性是学习和记忆的基本神经机制。与可塑性紧密相关的是习惯化和敏感化。前者神经机制是感觉神经元突触前末梢钙离子内流阻断,递质释放减少,支配肌肉运动神经元EPSP幅度减弱。敏感化的机制是突触前易化。而海马的长时程增强(LTP)被认为是学习和记忆的突触可塑性模式,1973年Bliss和Lomo率先在麻醉兔的海马上发现单突触诱发反应的长时程易化称为长时程增强现象。即一连串电刺激能引起EPSP振幅增大,潜伏期缩短,突触传


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递效率增加,并能持续一定时间。我国陈宜张等电刺激兔大脑皮层也观察到易化效应。一般认为,LTP的形成和维持是突触前和突触后机制的联合作用。目前,大量的实验研究已经证明:(1)改变突触可塑性形成机制,可影响学习与记忆;(2)在学习记忆的相关脑区可见突触可塑性的形成;(3)在特定环境中,诱导或增强突触可塑性,同样可促进或易化学习与记忆。Thomas在海马突触可塑性与年龄相关的记忆下降的关系研究中指出,易化LTP的诱导,或降低诱导LTP的域值,可改善老年鼠的记忆能力;而阻断LTP的诱导,可直接影响海马依赖性学习行为的获得。但是,不能简单地认为LTG是学习记忆的唯一神经基础。

6　学习与记忆的神经分子生物学基础

6.1　蛋白质合成与学习记忆

学习记忆时蛋白质增加,并有新的蛋白质或肽产生。注入嘌呤霉素抑制蛋白质的合成,也能影响动物的学习和记忆。六十年代,B.W.Agranoff以特制的水箱训练金鱼建立以灯光为信号的回避电击的条件反射,训练成功之后,隔天或一月检查,金鱼都能发生条件反射,即表明金鱼有长时记忆,若在开始训练之前,先给金鱼注射适量的嘌呤霉素,金鱼仍能完成正常学习,表明短时记忆正常,但学习后三天的记忆保持遭到明显破坏,表明嘌呤霉素阻抑了蛋白质合成,影响了记忆巩固;若嘌呤霉素是在训练后1小时注入,则长时记忆不受影响;若是在训练后30分钟注入,则产生介于前二者之间的效应。若嘌呤霉素用量减少,则对记忆影响减弱。结果表明,长时记忆有赖于脑蛋白质合成。短时记忆则似乎与蛋白质合成无关。这一结论同样在小白鼠走迷宫的实验中得到证实。目前认为有一种被称为S—100的蛋白质与学习记忆的关系较为密切,它由海马中的神经胶质细胞产生。有人用电击方法训练大白鼠使之避开黑暗场所,从这种大鼠的脑组织中分离出一种多肽,将这种多肽注入正常大鼠、小鼠及鱼体内,也可使这些动物产生避光效应,这种多肽有15个氨基酸,名为避暗素。这一发现的价值如何难以确定,但这些生物大分子参与记忆的形成是可能的。还有人把大白鼠放在暗室中饲养一个阶段,然后突然放在光亮环境中1—3小时,发现其视网膜、外膝

3体、视皮层等部位的(H)—氨基酸的摄入量增高20—30%。

6.2　RNA与学习和记忆

很多实验证明,RNA在形成长时记忆过程中起重要作用。Hyden训练大白鼠爬倾斜45°的钢丝,训练成功后将其处死,分析前庭外侧核中的神经细胞核中RNA碱基对组成,发现训练组与对照组大不相同,训练组腺嘌呤含量增高,胞嘧啶减少,据此推想,训练组前庭外侧核神经细胞核中有新的RNA合成。此外有人对金鱼和小白鼠应用放线菌阻抑RNA多聚酶的活性,导致动物长时记忆形成受阻;用五溴杀结核菌素阻抑mR 学习与记忆生理机制研究进展综述_李雪玲_文档下载http://www./b-8bcd433e6294dd88d0d26bf1-3.html NA和rRNA两者的生物合成,结果发生抑制动物长时记忆的效应。Babich训练大白鼠在短声或闪光出现时按压实验箱的杠杆以获得食物,然后从这两组动物脑内提取RNA,并以腹膜或脑室内注射的方式分别注入两组未经训练的大鼠体内,其结果使这两组动物分别对声与光和食物建立的条件反射的训练时间大大缩短。另外,在McConnell的研究中发现,把形成典型条件反射的动物的提取物—RNA转移到野生型体内能够提高其学习的能力,认为RNA介导的记忆移转可能改变了学习和记忆的分子通路,从而有助于学习和记忆能力的提高。在线虫研究中发现的外源或内源双链RNA(dsRNA)可迅速使内源的同源基因沉默,称之为RNA干扰,RNA干扰极有可能就是RNA介导的记忆移转的潜在机制,首先,在脑中存在反义RNA的转录就为dsRNA的形成奠定了物质基础,可以通过启动RNA干扰抑制相应脑中的基因表达,这种基因的表达抑制是长效且可扩增传递的,很适合脑学习和记忆所要求的物质基础。更有意思的是,Manade等通过基因摘除术发现在3型ryanodine受体、大麻素受体及痛素受体缺失后,鼠的空间学习能力不是降低了,而是提高了,提示某些基因的表达缺失是有利于学习和记忆能力提高。

6.3　神经肽与学习和记忆


与记忆有关的神经肽主要有脑垂体神经肽及阿片肽。脑垂体的肽类激素中,加压素、催产素、促肾上腺皮质激素和黑色细胞刺激素等对学习和记忆均有不同程度的影响,尤以加压素作用最突出。De.wied发现,切除垂体后叶的大鼠不能保留条件性回避反应,但用垂体后叶粗提物处理后则能迅速恢复正常,粗提物中影响记忆的主要成分即是加压素,是丘脑下部视上核所分泌的抑制九肽,先天缺乏加压素的大鼠所建立的回避性条件反射在24小时内即消失,而对照组则可达120小时。老年人血液中的垂体后叶激素含量减少,用加压素喷鼻,可使他们记忆效率明显提高。同样,对顺行性遗忘症及逆行性遗忘症两类记忆障碍患者,用加压素喷鼻,也收到良好效果。可见,加压素能明显阻止条件反射的消退,有加强记忆、抗遗忘作用。关于加压素增进学习记忆的机制,争议较大,目前尚无定论,一类观点认为,加压素对学习记忆影响有直接的特异性的作用;另一类观点认为加压素是通过影响其它系统(如去甲肾上腺素系统及儿茶酚胺)的代谢而影响学习记忆的分子基础。另外,Gold等报道训练后注射肾上腺皮质激素可改善切除垂体大鼠厌恶Y型迷宫分辩学习缺陷。趋食行为学习和猴识别反转行为观察结果表明阿片肽对记忆有易化作用。其他神经肽如P物质主要增强记忆巩固过程,对小鼠食物性迷宫反射学习实验后立即皮下注射P物质,24小时后进行反转学习,注射P物质组小鼠达到标准的反转学习次数要明显多于对照组。生长抑素对学习记忆乃至认知功能关系甚密,
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