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编译：青鸟 来源：肿瘤资讯 静脉血栓栓塞性疾病包括深静脉血栓形成和肺栓塞，是癌症患者主要的并发症和致死原因。肿瘤患者发生静脉血栓栓塞性疾病的风险是非肿瘤患者的6倍。尽管已经发表的主要的共识和指南都给出了癌症患者预防和治疗血栓形成的建议，但是，指南和临床实践之间仍存在巨大的鸿沟。本篇综述涵盖了肿瘤患者发生静脉血栓栓塞性疾病的病理生理机制，危险因素，风险评估，如何预防和治疗，如何应对棘手的临床问题和偶发的静脉血栓栓塞，内容丰富，有理有据，为临床医生提供了丰富的知识盛宴。 本篇综述围绕肿瘤与静脉血栓栓塞性疾病的病理生理，危险因素，风险评估，预防和治疗，以及治疗中面临的临床挑战和偶发VTE的管理，进行了深入浅出，有理有据的论证，并结合现有的共识和指南，进行了剖析，具有较强临床指导意义，可进一步规范肿瘤患者静脉血栓栓塞性疾病的管理。 文献正文： 在肿瘤患者中，凝血功能的异常可表现为血栓形成，出血，弥散性血管内凝血，它们对患者的治疗，预后和生活质量都有显著影响。 血栓栓塞可累及静脉和动脉系统，使肿瘤的病程更为复杂。静脉血栓栓塞（VTE）是这些并发症中最常见的，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），可先于或与肿瘤诊断同时发生。肿瘤患者发生血栓的风险是非肿瘤患者的6倍； VTE是肿瘤患者死亡的第二位原因，仅次于肿瘤本身；偶然发现的VTE，常常累及内脏静脉，增加了肿瘤患者的血栓负荷；动脉事件例如中风和心肌梗死在肿瘤患者中也比较常见。 病理生理机制 肿瘤细胞可通过直接和间接的机制发挥促血栓形成的效应。恶性肿瘤特有的促血栓形成特征是魏尔啸所提及的三种因素相互作用的结果。卧床和肿瘤压迫血管可导致血流瘀滞；肿瘤细胞内渗，血管内装置植入和全身治疗可导致血管损伤；临床危险因素，肿瘤细胞和宿主反应之间错综复杂的关系可使机体处于高凝状态。 肿瘤细胞可直接释放促凝物质（如组织因子，癌性促凝物，肿瘤黏蛋白）或间接的通过释放细胞因子，激活X因子的半胱氨酸蛋白酶，粘液性糖蛋白，含组织因子的流动的细胞膜微粒等物质，导致血小板，白细胞和内皮细胞的活化。纤维蛋白支架使肿瘤细胞具备选择性优势，为进一步停泊和入侵打下基础。 危险因素 肿瘤患者临床VTE风险因素可分为三类：患者相关的因素，肿瘤相关的因素，肿瘤治疗相关的因素。患者相关的因素包括年龄，肥胖，黑色人种，并发症如感染，贫血，肾脏疾病和肺部疾病等。肿瘤相关的因素包括肿瘤原发部位和肿瘤的组织学亚型，VTE发生最高的患者常见于原发脑肿瘤，胰腺癌，胃癌，肺癌，淋巴瘤。治疗相关的因素包括系统性化疗的使用，中心静脉导管植入，抗血管生成靶向药物的使用，沙利度胺和来那度胺与地塞米松联合应用，酪氨酸激酶抑制剂的使用，支持治疗包括促红素的应用，红细胞和血小板输注等。 使用候选的生物标志物，如P-选择素，D-二聚体，组织因子等作为预测工具仍在研究之中。截止目前，这些生物标志物的预测能力是有争议的，相互矛盾的。 风险评估 风险评估工具可帮助识别VTE高风险患者。现有的指南，如ASCO、NCCN以及ESMO指南都建议使用风险评估工具对肿瘤患者进行筛查。Khorana评分是临床常用的风险评估工具，它的价值已在多项研究中获得证实，可用于肿瘤患者的教育，筛查和初级预防。 血栓预防 1.住院肿瘤患者的预防 尽管，现有的共识指南推荐对住院的恶性肿瘤患者进行血栓预防，但是这部分患者并未得到充分重视和治疗。而且，由于肿瘤患者常常合并有抗凝治疗的相对禁忌症，如血小板减少，活动性出血，出血风险高，接受抗凝治疗的比例可能比其他人群低。 根据已发表的研究，目前的指南对此类患者的建议如下： · 住院治疗的恶性肿瘤患者、内科急症患者或活动能力下降的患者，如果没有禁忌症，建议给予药物进行血栓预防。 · 如果不存在额外的风险因素，住院的肿瘤患者应考虑预防VTE。 · 目前，没有足够的证据支持，在接受微创治疗或短期化疗药物输注或干细胞骨髓移植的患者中应用药物预防血栓形成。 2.流动肿瘤患者的预防 流动肿瘤患者是指一段时间内不住院接受手术或终末期治疗，仅在社区接受抗肿瘤治疗的肿瘤患者。 PROTECHT研究，将转移性或局部晚期的肺癌，乳腺癌，胃肠肿瘤，卵巢癌和头颈部肿瘤患者随机分入那曲肝素和安慰剂组，发现动脉和静脉血栓事件显著下降，安慰剂组高危患者VTE发生为11.1%，而那曲肝素组为4.5%。SAVE-ONCO研究，亚组的单变量分析，表明高危患者需治疗人数为25人，而低危患者为333人，两组患者出血的发生率无显著差异。这些研究提示，流动肿瘤患者在开始血栓预防前，有必要进行风险分层。 ASCO指南建议如下： · 不推荐对未经选择的流动肿瘤患者常规给予药物预防，但是，接受系统化疗的高危门诊患者应考虑使用低分子肝素； · 沙利度胺和来那度胺联合地塞米松使用时可增加VTE的发生风险。接受治疗的多发性骨髓瘤患者应当给予阿司匹林或低分子肝素进行预防，低分子肝素可应用于高危患者的预防。 3.肿瘤患者围术期血栓预防 在围手术期，恶性肿瘤患者发生VTE的风险是非肿瘤患者的2-3倍。但是，对围手术期肿瘤患者进行血栓预防是有争议的。许多机械性的血栓预防措施也被应用于临床，但是它们的效果低于药物预防。目前围手术期血栓预防的建议如下： · 所有恶性肿瘤患者，在接受较大的手术治疗时，都应考虑使用药物预防，普通肝素或低分子肝素，除非存在禁忌。血栓预防应当在手术前开始。 · 药物预防措施可持续7-10天；接受大的腹部或盆腔手术且存在高危因素，如活动受限，肥胖，既往VTE病史，其他额外危险因素的患者，应当持续使用超过4周。 治疗和二级预防 肿瘤相关的血栓，传统的治疗使用维生素k拮抗剂，但是，大量的证据表明肿瘤相关性VTE可能对华法林抵抗。大量研究表明，低分子肝素作为肿瘤患者VTE治疗的主要药物优于维生素k拮抗剂。 理想的抗凝治疗持续时间仍存在争议，目前的共识认为，抗凝治疗应持续至少6个月。此后，是否需要持续抗凝治疗可通过评估危险因素来确定，包括转移或疾病进展，持续的系统化疗等，这些患者，VTE复发的风险非常高，可持续抗凝治疗超过6个月。 临床挑战 国际血栓与止血委员会近期发表的指南围绕VTE治疗中面临的挑战给出了相关建议，这些挑战主要包括血小板减少的VTE患者，抗凝治疗后复发的VTE和存在活动性出血的VTE患者。 对存在血小板减少的肿瘤VTE患者，指南建议：血小板计数>50×109/L的患者应当接受足量的抗凝治疗，不需要同时进行血小板输注；而血小板计数<50×109/L的患者，应当给予血小板输注后，再使用足剂量的抗凝治疗；如果不能进行血小板输注，可考虑植入可收回的下腔静脉滤器，当血小板计数恢复正常时，再收回滤器，应用抗凝治疗。 抗凝治疗后复发的VTE患者，指南建议：对接受华法林治疗的患者可转换为低分子肝素治疗，而接受低分子肝素治疗的患者，建议增加25%的剂量，治疗5-7天后进行评估，根据症状改善情况再次调整剂量。 直接口服的抗凝药物 DOAC包括IIa因子抑制剂达比加群和Xa因子抑制剂阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班等，目前仍处于研究之中。考虑到缺乏有效的证据，目前已发表的指南不建议肿瘤患者使用这些药物。 下腔静脉滤器的使用 指南建议，对于那些存在绝对禁忌的患者或者尽管使用了低分子肝素治疗仍观察到血栓进展的患者可审慎使用下腔静脉滤器植入。 偶发VTE的管理 一系列回顾性研究，认为偶发的VTE和症状性VTE在死亡率和复发率上相似，考虑到这一点，近期指南建议，偶发VTE患者应接受标准的抗凝治疗（至少6个月的低分子肝素治疗） 结论 目前，指南共识和临床实践之间仍存在巨大差异。VTE肿瘤如何从抗凝治疗中获益还需进一步的研究和探索。 参考文献： Donnellan E1, Khorana AA2.Cancer and Venous Thromboembolic Disease: A Review. Oncologist. 2017 Feb 7. 责任编辑：肿瘤资讯-宋小编  爱学习 爱良医汇肿瘤资讯 |
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