抗凝药市场的第二个春天：为癌症相关血栓开发合适抗凝类药物

癌症和血栓是拥有着全世界巨大医药市场的大适应症，不信我们来看看这些药物在2017年的全球医药市场表现，2017年全世界畅销药物Top50中，8个抗肿瘤药物跻身于前20中，横跨多个适应症的修美乐仍然稳居第一。利伐沙班和阿哌沙班作为进入前20的两个抗凝血药物，分别以62和48亿美元位居第7和14位。但今天的主题并不是市场，而是癌症真的会导致静脉血栓(VTE)形成吗？之前没有关注该领域的读者或许还感到有些奇怪，无论是两者的发病机理，还是治疗、预防等方面可以说均是相差甚远，这两种大适应症的疾病到底是怎么关联在一起的呢？今天，笔者给大家先普及下与癌症相关的血栓是怎么发生的，然后再浅谈下目前该领域的临床研究进展。

 

据报道20%-30%的首次静脉血栓事件与癌症相关，White和他的同事使用了加利福尼亚州医院的21002名住院静脉血栓患者的数据，在这些患者之中，超过20%的患者被诊断为癌症相关静脉血栓。在另一项研究中，来之伍斯特市1399例患者的病例，这些患者被诊断为静脉血栓。在这些患者中，29%为早期发现的或晚期的恶性肿瘤。其他一些研究同样也表明，与一般人群或没有癌症的患者相比，癌症患者的静脉血栓风险增加了几倍。血栓形成的相对风险(RR)的范围从4到7(统计的结果见表格1)。RR值代表了暴露因素(患有癌症)与疾病(静脉血栓)的关联程度，常见于队列研究或者随机对照试验，RR越大代表关联强度越大。此处RR为暴露组的发病率/非暴露组的发病率，细心的读者发现，除了RR，表格中有些使用了OR，这是因为在病例对照研究中无法使用RR计算，只能使用OR，但OR的含义与RR其实是相同的。

静脉血栓的发病机理是什么

上述这些回顾性研究都能有效证明癌症确实会导致血栓事件增加，但这种血栓究竟是怎么产生的呢？研究发现，恶性肿瘤细胞可表达大量的凝血分子如组织因子和肿瘤促凝物，组织因子的过度表达是肿瘤相关血栓形成的重要原因，并能促进原发肿瘤的生长。组织因子是凝血级联反应的始动因子，正常情况下仅表达于血管外细胞，当机体发生肿瘤或炎症时，组织因子可在血管内皮细胞或肿瘤细胞表面大量表达。除此之外，肿瘤患者的治疗措施如中心静脉置管、手术、化疗等亦会导致血管内皮细胞损伤、黏附分子增多，包括化疗所致反应性血小板增多均是肿瘤患者血栓前状态的成因。除了化疗以外，也有研究表明靶向药物治疗同样会导致患者血液呈高凝状态进而形成血栓的可能。

临床研究的开展受限于哪些因素

癌症是一种异质性疾病，其类型和分期不同。在确定静脉血栓形成风险时应考虑到这些因素。这也使得临床研究难度加大。癌症患者静脉血栓形成的绝对风险(累积发生率)根据病人群体的不同而变化很大(1% - 8%)。患者群体、随访时间、静脉血栓事件的检测方法和报告均影响到结果(表格1)。以上这些因素导致很难直接对比研究中静脉血栓的发生率。进行比较研究或将结论应用给其他人群时，随访应及时开始，最好在癌症治疗的同时进行随访。当随访启动较晚时，一些病人可能已经死亡，因此无法得到这些数据。在一些队列研究中可以考虑向医疗机构索要病例资料，例如，通过联系加利福尼亚癌症登记处可以向其索要加利福尼亚病人出院资料。在一项大型的队列研究中，By linkage和同事追踪了235149名癌症患者，从初始治疗即同时跟踪。2年内，共5032名患者出现了静脉血栓性事件(1.6%)。

癌症相关血栓治疗的临床研究进展，面临的挑战

临床上使用的抗凝药物分为4类，1. 肝素类：肝素、低分子肝素；2. 维生素 k 拮抗剂：华法林；3. 凝血酶抑制剂：达比加群酯，比伐卢定，阿加曲班等；4. 凝血因子xa 抑制剂：磺达肝葵钠，利伐沙班，阿哌沙班等。

 

目前，ASCO指南强烈推荐使用低分子肝素(LMWH)进行癌症相关血栓(CAT)的治疗，推荐 LMWH 作为最初 5 至 10 天的起始治疗用于已确定的深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，也可用于至少6 个月的长期二级预防。由于癌症患者的数据有限，目前不推荐使用新的口服抗凝血剂治疗恶性肿瘤和VTE患者。在没有其他指症的情况下，不应使用抗凝剂来延长癌症患者的生存期。癌症患者应定期评估VTE风险。

 

目前，已经开展过一些口服抗凝药应用在癌症相关血栓治疗的临床试验，一个随机对照试验比较了低分子量肝素与华法林用于癌症相关静脉血栓栓塞的治疗，结果显示两种治疗方法出血率相似，但复发性静脉血栓栓塞率为华法林11% VS 7%低分子肝素。基于这些结果，实践指南推荐对于有静脉血栓栓塞的癌症患者长期使用低分子肝素治疗。然而，低分子肝素远非理想疗法，因为很多患者不愿意每天接受注射，长期治疗更是痛苦。以往有很多研究表明，直接口服抗凝剂是非常有希望替代华法林及低分子肝素的药品。基于一些大型的三期临床试验，达比加群酯，利伐沙班，阿哌沙班，依度沙班均被FDA等批准用于治疗静脉血栓栓塞。在这些大型三期临床研究中的亚组分析中发现，将这些口服抗凝药物用于癌症相关静脉血栓患者，疗效和安全性均不低于华法林。2018年2月在新英格兰医学杂志上发表了一篇报告，由Hokusai VTE癌症专家报告一个重大的研究成果，前不久由第一三共(DaiichiSankyo)制药公司对外宣布了这项研究(Hokusai VTE研究)，这是一项口服抗凝药(依度沙班)与低分子肝素(达肝素钠)用于癌症相关静脉血栓的随机对照试验，在这个多中心，开放标签，非劣效性试验中，1050例癌症相关静脉血栓栓塞患者被随机的分配至依度沙班组或达肝素钠组。试验的主要终点为12月的重复性VTE和大出血事件。依度沙班组出现重复性VTE和重大出血的总几率 (12.8%) 与达肝素纳组(13.5%)相比达到非劣效性(风险比为0.97，95%Cl，0.70-1.36；非劣效性界值，1.50)。同时该项试验达到了它的次级终点，在12个月后未发生重复性VTE、严重出血或死亡的患者比例在依度沙班和达肝素纳组非常类似(分别为55.0%和56.5%)。

 

另一项研究来之于2017年12月公开的SELECT-D临床试验，这是一项随机、对照试验，对比了重磅品种利伐沙班和达肝素纳用于癌症相关血栓患者的疗效和安全性。入组了406例癌症患者。select-d试验结果与Hokusai-VTE临床试验结果一致。数据表明，利伐沙班和达肝素钠的6个月内的复发性静脉血栓栓塞率分别为4%和11%。与达肝素钠相比，利伐沙班具有更高的出血率，5% vs 3%，临床相关的非大出血事件发生率，12% vs 3%。

 

除了上述研究，目前另一个重磅品种阿哌沙班也正在这个领域内布局，几个正在进行的随机临床试验包括目前处于3期的CARAVAGGIO临床试验(阿哌沙班用于癌症相关静脉血栓栓塞的治疗；nct03045406) 和CANVAS临床试验(直接口服抗凝剂与低分子肝素或华法林癌症相关静脉血栓栓塞症；nct02744092)，这些研究为直接口服抗凝剂治疗癌症患者静脉血栓栓塞症提供新的有价值的信息。与此同时，Hokusai-VTE试验已经提供了令人信服的研究成果，提供医生和他们的癌症患者最有效的治疗。

癌症相关血栓的直接口服抗凝药物，未来市场空间很大

研究表明，恶性肿瘤患者易并发静脉血栓形成，在多种恶性肿瘤患者中存在着血液高凝状态，如肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌等。而且和肿瘤的增殖、转移也密切相关，血栓性疾病是恶性肿瘤患者第二大致死因素，仅次于肿瘤转移。癌症在世界和我国的发病率逐年增加，尤其中国老龄化的加剧，癌症及血栓药物的市场空间很大。目前ASCO、EMSO指南还没有推荐口服抗凝剂用于癌症相关血栓的治疗。所以，这些口服抗凝药未来有希望应用于新的人群。让我们来看看，这些品种的开发者辉瑞、百时美施贵宝、拜耳、第一三共制药，谁会先拿到市场的准入权。

参考资料：

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