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前言：多灶性运动神经病（MMN）做为一种罕见病，首次报道于1985年，患病率为 0.6/100 000，是一种缓慢进展的非对称性以远端肢体无力为主的纯运动性神经病。传导阻滞是MMN与运动神经元病的主要鉴别点。1988年有研究报道MMN与血浆抗神经节苷脂GM1抗体IgM的高水平相关，免疫抑制剂环磷酰胺治疗效果明显。继开创性的研究之后，更大规模的病例研究进一步阐释了MMN的临床和电生理特征。 MMN的首选治疗为大剂量免疫球蛋白冲击治疗，临床试验也证实了该治疗的有效性及安全性。而且，早期使用免疫球蛋白可在一定程度上预防轴索损害。基于此，相对于临床表现相似的肌萎缩侧索硬化症（ALS）而言，MMN是一种可治性疾病，且相对预后良好。然而，免疫球蛋白对MMN的疗效可能在数年后有所减退；即使增加剂量，很多患者神经功能缺失仍会继续加重。因此，必须有替代治疗，以避免永久性无力的发生。尽管我们已经通过临床、免疫及电生理研究对MMN有了一定的认识，但是其潜在的发病机制仍需进一步研究。 在本文中，我们探讨了MMN的临床特征、鉴别诊断及诊断标准，并总结了已知的MMN病理生理学知识，现有治疗方法的有效性及难治性病例的治疗方法。最后我们强调了MMN潜在的创新性治疗方法。 临床特征 人口学信息 MMN发病男性多于女性，男女患病比例大概是2.7:1。大约80%的患者在50岁前起病，平均发病年龄是40岁（年龄范围为20-70岁）。男性发病年龄（38岁）较女性早（45岁）。不同于慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），MMN未见有报道发病超过70岁的患者。 症状：MMN的临床表现为肢体远端非对称性肌无力，与神经支配区一致，无感觉神经受累。尺神经、正中神经、桡神经及胫神经最易受累，表现为由共同的末梢神经支配的肌肉力量明显的差异，这可能反应了受累神经的不规则分布。报道中最常见的首发症状表现为腕下垂，握力减退及足下垂。力弱通常始于前臂或手部肌肉，但是首发症状可能出现在腿部的远端（约20~30%），偶发于上臂（5%）。首发为腿部症状的患者几乎全部会发展至上肢力弱，这就是MMN最主要的临床特征，随着时间的推移，症状可蔓延至上臂，但很少累及大腿。 与其他的周围神经病的患者相比，多数MMN患者诉寒冷条件力弱加重。发病后的头几年，与力量减退相比，肌肉萎缩通常较轻，但是病程长的患者肌肉萎缩非常明显。有报道少数MMN患者有肌肉肥大，其他的运动症状如痉挛和肌束震颤，可见于半数以上的患者。肌无力患者腱反射通常减低或者消失，但约8%的患者腱反射是正常的，尽管不是病理性的改变，腱反射亢进可见于9%的患者。重要的是，腱反射亢进甚至可发生在已受累肌肉。虽然有报道颅神经受累，但颅神经不受累被认为是MMN诊断的支持点。MMN中呼吸肌受累非常罕见，但曾有报道因膈神经受累引发的呼吸功能受损。 病程：MMN的病程通常是渐进性的，罕有报道为阶段性及自发缓解的病程，尽管近期的报道不是很确切。 MMN患者不累及延髓及呼吸肌，患者的生命不受影响。尽管静注人免疫球蛋白治疗有效，多数患者肌力下降仍会缓慢进展并可能导致残疾。20%患者出现上肢严重功能障碍，半数以上患者有重度疲劳，并且影响日常工作及生活。未予静注人免疫球蛋白治疗的年数及轴索缺失的数量决定了肌力的减退及残疾的发生。对MMN 患者的早期诊断及合理治疗非常重要，将来的治疗策略应着眼于防止轴索缺失。
关键点
诊 断 鉴别诊断 远端肌群的不对称性力弱很少表现在神经病理上，并且与MND的早期阶段相似。MND的鉴别诊断总结于表1。 MMN与下运动神经元疾病的鉴别尤其是节段性远端脊肌萎缩是一个很大的挑战。传导阻滞的特点可能仅仅出现在非常规检查的神经，例如无肌力下降的神经支配区、近端神经节段、或者肌皮神经。臂丛神经T2WI高信号及GM1特异性的IgM抗体滴度高均提示MMN的可能性。 在存在神经传导阻滞存时，MMN应该与非对称性CIDP变异型相鉴别。通常情况下，CIDP患者表现为对称性的近端或远端力弱，伴有上肢及下肢的感觉损害。然而，CIDP也可以表现出主要的运动体征、或伴有不对称的或者多灶性的感觉症状（Lewis–Sumner syndrome，LSS），这使其与MMN很难鉴别。早期腿部近端的力弱往往有助于鉴别CIDP的纯运动变异型和MMN。 近1/5的MMN患者有轻微震动觉异常，提示感觉亚临床病变，与LSS不易区别。LSS患者对皮质激素及血浆置换治疗反应性好，而这种治疗可能加剧MMN患者的力弱。LSS较MMN来说它具有以下特性：易复发-缓解；在数周内病情进展；明确的临床感觉障碍伴有感觉神经动作电位波幅降低。其他的辅助检查对鉴别两者意义不大。不同于CIDP，大多数MMN和LSS的脑脊液蛋白正常或轻度升高（<1g/L）。GM1特异性抗体滴度高则高度提示MMN，但是滴度轻度增加时，其敏感度较低，不能排除LSS或下运动神经元病。我们仍需进一步讨论研究LSS是否是种新的疾病类型，或是CIDP的变型，或与MMN相关。 最后，嵌压性神经病及遗传性神经病变的压迫性麻痹与MMN临床表现类似，可通过受压部位的神经传导阻滞相鉴别。 诊断标准 有研究团队和协会提出了几种MMN的诊断标准，有相当部分重合。MMN的诊断是基于临床表现、电生理特性、或者是辅助检查，如脑脊液蛋白正常或轻度升高（<1g/L）、检测出GM1的IgM抗体、臂丛神经的异常MRI信号。诊断标准概括为表1，更详细的诊断标准见网络版附录1 电生理检查结果 在运动神经常见受压部位之外发生的运动传导阻滞（运动神经元轴突不能传导冲动产生动作电位）是MMN的电生理特性。在受影响的神经节段，轴突的运动传导阻滞可以导致近端及远端肌肉受刺激后复合肌肉动作电位（CMAP）的递减。神经细胞不同轴突的传导速度也存在差异，增加时间离散也可以产生CMAP的递减，如此则导致了运动终板的动作电位不同步出现，使可以形成CMAP的运动单元正负相动作电位相互抵消。部分失神经支配的神经再生形成的CMAP是多相电位，其相位抵消在此更为明显。因此对于传导阻滞的诊断标准来说，应排除因时间分散或相位抵消引起递减。 明确的传导阻滞定义为在EerbS点和腋窝、上臂、前臂或小腿间的这种较长神经节段CMAP波幅降低>50%，或在小于2.5cm的距离内CMAP的降幅>30%。臂丛神经长段CMAP波幅降低至少>30%则为可能的传导阻滞。两种均要求远端刺激产生的CMAP波幅至少1mV。 MMN是否有传导阻滞仍有争议，因其基于所研究神经细胞的功能和数量。对于发现近端神经传导阻滞来说，大量的神经传导研究是必不可少的。不论有无神经传导阻滞，MMN患者临床特征均相似，免疫球蛋白注射均效果良好，共识诊断标准认为，无传导阻滞为可能的MMN。脱髓鞘病变除具有传导阻滞、椎旁肌失神经支配的特性外，GM1的特异性IgM抗体和臂丛神经的MRI异常信号可以帮助确定患者是否对免疫球蛋白治疗反应性好。其它的研究，如神经根刺激、常规经颅磁刺激和三重经颅磁刺激技术，均可以检测近端传导阻滞。对于揭示短暂性和活动依赖性阻滞来说，疲劳试验是一种有用的检测手段，但近期的一项研究并不支持这种方法的有效性。 通常情况下，MMN的诊断标准中，感觉神经动作电位振幅和神经传导速度均可正常。然而，最近的研究显示MMN发病数年后，感觉神经动作电位波幅可降低。 实验室特点 MMN的病人血、尿常规通常并无异常，除了大约2/3的病人可出现肌酸激酶水平轻微升高。约30%的患者通过脑脊液蛋白水平轻度升高（＜1g／L），其余脑脊液检查结果正常，无寡克隆带。绝大多数患者免疫固定电泳的结果正常，但在某些情况下，可检测到IgM单克隆蛋白。 约50%MMN患者血清中检测到神经节苷脂GM1特异性IgM抗体，因此可作为诊断MMN的一个标记。因检测方法不同，抗体的阳性率差别很大（20–85%）。因抗神经节苷脂GM1抗体仅阳性率低，因此鲜有诊断价值。 神经影像学 大约40–50%的MMN患者可出现臂丛神经的异常，这些异常表现在臂丛神经T2加权图像上信号强度增加，对应的症状分布和弥漫性神经肿胀。另一项超声检测研究发现约90%的MMN患者显示多灶性神经肿大，为臂丛神经、正中神经、尺神经以及桡神经。 病理生理学 传导阻滞与神经病理 MMN神经电生理检测发现运动传导阻滞，但不具有特异性。其病理生理机制尚未完全阐明。电生理研究发现在郎飞结发生的明显的功能障碍，表现为超极化和去极化，这两者均会影响动作电位传导。理论上说，传导阻滞可以导致在郎飞结或髓鞘异常节点上的轴突障碍。MMN患者的运动神经病理研究中非常少，且已得出相反的结果，如脱髓鞘和轴索变性。然而，MMN神经功能障碍可能远比传导阻滞部位多，可能存在广泛的而不是轴突膜的局灶性功能障碍。与其他炎性脱髓鞘性神经病相比，MMN的第二个显着的特点是轴索变性。MMN患者持久无力以及残疾的最重要的决定因素是轴突的损失，而不是传导阻滞。静注免疫球蛋白治疗可能是通过减轻轴索功能障碍和促进神经再生来阻止引起轴索脱失的病理途径。 免疫病理学 MMN患者运动神经病理学研究极少，曾报道两例患者出现小血管周围淋巴细胞浸润，意味着有炎症或免疫机制参与该病，但其他患者并没发现这种情况。其他研究结果似乎支持免疫介导疾病的观点。 GM-1特异性抗体滴度 包括神经节苷脂在内的糖脂抗体与许多炎性神经病变相关。GM1在神经系统广泛表达，但在运动神经较感觉神经更为丰富。其在髓鞘节旁区密集，同时在周围运动神经郎飞结轴膜也有表达。目前神经节苷脂的神经生物学功能尚不清楚，有研究认为其在神经组织功能维护、修复、结旁接头处的稳定以及离子通道聚集中均发挥作用，而这些功能在动作电位快速传播中起重要作用。 GM1在运动神经相对丰富可以解释GM1特异IgG抗体与纯运动轴索型GBS有关。而GM1 IgM抗体在MMN的发病机制尚不清楚。一方面，少数MND患者检测到了低滴度的GM1特异性IgM抗体，这导致一些研究者质疑这些抗体在MMN发病中的特异性甚至致病性。而且，在体及体外关于GM1特异性IgM抗体致病性的研究结果并不一致。另一方面，更多近期研究表明，与MND以及其它神经病相比，高滴度的抗GM1 IgM抗体在MMN中更常见。这些抗体能激活经典的补体通路，而补体激活能力与抗体滴度相关。相对于抗体阴性患者来说，血清GM1特异性IgM抗体阳性MMN患者的肌无力、残疾、轴索脱失更严重，而且抗体滴度越高肌无力症状越严重。这些研究表明，MMN患者GM1特异IgM血清抗体与GBS患者的GM1特异性IgG血清抗体具有相同致病特点。 抗体介导病理学 目前MMN没有特异性的动物模型。然而，GBS动物模型提示GM1特异性抗体对周围神经的影响，可能与MMN的发病机制有关。首先，抗GM1抗体与结旁连接处GM1结合可能改变节旁的解剖结构，并导致钾和钠离子通道错位或破坏。其次，抗体可能激活经典补体通路并导致膜攻击复合体形成，损害膜蛋白的完整性，导致钠通道簇破坏（图1）。 图1 多灶性运动神经病可能的病理机制。a. 郎飞节点正常条件下能确保电信号的跳跃式传导。神经节苷脂，如GM1，在维持副结区的紧密连接、钾离子通道固定及钠离子通道聚集中发挥作用。 b.50％的多灶性运动神经病患者体内产生特定GM1-IgM抗体。这些抗体可以结合在郎飞结点并激活补体，从而破坏施万细胞膜的结合点，使离子通道簇移动或破坏中断。补体因子，包括膜攻击复合物，它们的沉积可能会损害膜的完整性并导致轴突损伤。缩写：MMN（多灶性运动神经病）。 这些试验发现可能反应了传导阻滞和轴突损害的致病机制，并为探究MMN免疫和电生理特性提供线索。在抗体介导的多神经病实验模型中，抑制抗体和抑制补体的药物能阻止神经节苷脂特异性抗体的致病性。事实上，静注人免疫球蛋白治疗MMN可能通过抑制抗GM1 IgM介导的补体沉积以及诱导经典途径功能来发挥作用。 GM1 IgM 抗体是先天免疫系统的一部分，或许可以解释MMN的GM1 IgM 抗体滴度低时缺乏特异性的原因。GM1特异性B细胞活化可解释抗体滴度升高的原因，但其根本机制仍有待澄清。 GBS的抗GM1抗体与微生物感染有关-最常见的是空肠弯曲菌，起病前数天到数周其表面表达神经节苷脂类似结构。空肠弯曲菌感染可导致GM1特异B细胞活化，抗GM1抗体滴度升高，这一过程称为分子模拟。但一些小规模血清学研究未发现与MMN有相关性。 意义不明的单克隆IgM丙种球蛋白症也可升高GM1特异性IgM的滴度，提示内源性B细胞克隆改变可能是MMN的病理基础。实际上，在MMN患者中，IgM单克隆丙种球蛋白症出现频率似乎高于同年龄的健康对照组（6%比2%）。总之，空肠弯曲菌感染和症状出现前的B细胞改变似乎不能解释大多数MMN患者抗GM1 IgM滴度升高的原因，意味着MMN还有其他机制可促使B细胞活化。 抗GM1-IgM抗体阳性的MMN患者和抗GM1-IgM抗体阴性的MMN患者具有相似的临床特点；这一发现意味着GM1-IgM抗体阴性的多灶性运动神经病患者的血清中含有某种抗体，这种抗体针对一种尚未发现的抗原，而这种尚未发现的抗原和GM1具有相似的功能或解剖分布。一些候选抗原已被确定。在其它炎性神经病变中，血清对神经节苷脂组成的免疫复合物具有反应性已有报道，但在MMN尚无报道。有研究发现，MMN患者血清中的IgM结合于GM1、半乳糖和胆固醇的混合物上。这种结合于GM1与脂质上相互依赖的抗体可以部分解释抗神经节苷脂抗体阴性的MMN患者的病因。近来硫酸肝素糖被认为是一种潜在于运动神经病患者体内的抗原。这些结果尚需进一步证实，以使我们了解它们在MMN中的临床意义。 其它自身免疫特点 MMN是否是一种典型的自身免疫性疾病尚未确定。许多自身免疫性疾病与特定的HLA 等位基因相关。HLA系统对特定的肽抗原提呈给T淋巴细胞是至关重要的，而且特定的单倍型HLA可促进自反应性淋巴细胞的活化。在荷兰MMN患者中，单倍型HLADRB1* 15出现的频率较高，类似于其与多发性硬化的相关性。然而，肽作为自身抗原参与MMN的证据尚不足， HLA如何参与MMN的发病，机制目前还不清楚。其他自身免疫性疾病合并MMN的患者，发病率上升进一步支持该病的自身免疫机制。然而，有调查结果不支持MMN的自身免疫机制，尤其是：男性发病率高于女性，皮质类固醇治疗效果差，以及鲜有病例因缺乏基因单核苷酸多态性而易患B细胞介导的自身免疫疾病的证据。
治 疗 静脉或皮下注射免疫球蛋白 Cochrane 荟萃分析4个双盲安慰剂对照实验，认为MMN患者静脉注射免疫球蛋白治疗可获益。相较于安慰剂治疗来说，静脉注射免疫球蛋白后患者肌力有明显的改善。免疫球蛋白副作用包括：皮疹，寒战，发热，轻微的低血压或高血压、恶心、乏力，头痛，轻微的关节痛，这些副作用均为轻微和短暂的。目前认为，免疫球蛋白治疗已是MMN的标准化治疗 。目前，3个较大的回顾性研究中均证实70%-90%的MMN患者首次使用免疫球蛋白治疗有效。 首次静脉免疫球蛋白治疗剂量为2g/kg，连续2至5天，其疗效通常仅能维持数周,需要重复输注治疗。免疫球蛋白治疗的最佳剂量和间隔期使用的维持量尚未形成共识。其维持量的大小因人而异,需要根据患者的运动神经元受损情况、第一次使用时的疗效以及第一次使用后到肌力下降的情况来判断。因此理想状态下，应密切关注患者的肌力和肌肉功能。在我们的研究中，整体残疾量表总分降低1分或以上，自我评估量表至少2个运动单位，医学研究会评分至少2个1级肌力的肌群，有肌力增加，同时无其他肌群肌力的降低。 借助肌力和肌肉功能，可判断一次全剂量免疫球蛋白治疗的疗效和持续时间。少数病人在没有维持治疗的情况下病情稳定，但须在开始维持治疗前关注。如在治疗数周至数月后肌力及功能下降，应予第二次全剂量免疫球蛋白冲击，随后的维持治疗每4周一次，每次一天，剂量为0.4g/kg。定期重新评估药物剂量非常重要，因多数患者可能因时间的延长需增加免疫球蛋白剂量。 免疫球蛋白的前两次冲击治疗应在医院中进行,并监测副反应。随后的维持治疗可在家中进行，由经过培训的护士操作，家中治疗相较于住院治疗，性价比更高。我们认为家中治疗是安全的，更受患者青睐，因其不仅可减少住院花费，而且缩短了患者不能工作的时间。 皮下注射免疫球蛋白是静脉输注免疫球蛋白治疗的可替代方案,适用于难以建立静脉通路的患者。与静脉输注不同，皮下注射免疫球蛋白的患者可进行自我管理。在随机、单盲临床试验和2个开放性多中心试验中，证实皮下注射免疫球蛋白治疗的灵活性更大，且在短期内安全，其疗效等同于静脉注射。皮下注射的最大缺点在于在局部注射药物剂量有限。因皮下注射的可行性差或在注射后感到皮下肿胀，初始临床试验中的9名患者中的4名要求静脉注射免疫球蛋白，6名MMN患者皮下注射，证实其长期治疗的有效性。其他患者选择皮下注射治疗的原因是该治疗方法可以避免住院和静脉滴注带来的副作用，或难以建立静脉通路，而与此同时皮下注射这种治疗方法有更高的自主性和灵活性。皮下注射疗法的优势类似于在家中静脉注射免疫球蛋白。 其他治疗方法 除静脉免疫球蛋白治疗外，免疫调节治疗已在一个开放和一个空白对照试验进行。对于绝大多数MMN病人来说，泼尼松龙和血浆置换疗法无效，甚至加重临床症状。环磷酰胺是第一个用于治疗MMN的药物，有报道一些病例有效。近期一个研究发现，28例（68%）患者部分或显著改善神经功能，但是环磷酰胺的严重不良反应限制其的长期临床应用。 非对照性研究表明β干扰素、环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和吗替麦考酚酯治疗可使一些MMN患者获益。然而，在一个随机空白对照试验发现，吗替麦考酚酯添加治疗并不能改变NNM患者病程，同时不能减少IVIg剂量。在一个13例患者的开放性研究中，依库珠单抗是一种直接抑制补体C5的单克隆抗体的药物，虽可改善患者的主观运动能力和传导阻滞，但并不能减少绝大部分IVIg的使用剂量。利妥昔单抗是一种抑制B细胞特异抗原CD20的单克隆抗体药物，在治疗MMN中，结果并不一致（见表2）。因此，需要一个随机对照试验进一步验证利妥昔单抗治疗MMN的安全性和有效性。 表2 利妥昔单抗治疗MMN的研究 MMN是一种可治的疾病，应该与MND（运动神经元病）相鉴别。传导阻滞是MMN的电生理标志，但很难确定。因此，神经传导应包括近端神经根的神经传导，在不对称进行性肢体无力、无感觉障碍或出现上运动神经元体征时更为重要。尽管IVIg治疗在绝大多数MMN患者都有效，但通常在长期IVIg治疗过程中肌无力症状仍缓慢进展。持久性肌无力由未予IVIg治疗的年数和轴索丢失的数量所决定。为了MMN的治疗策略应着眼于防止轴突损失。 MMN发病机理仍不清楚，但是该疾病是免疫介导的，GM1特异IgM抗体发挥看重要作用。研究发现，这些抗体的致病性由补体激活能力决定，同时抗体滴度越高患者瘫痪越严重。仍需更多研究来进一步阐明MMN的病理生理机制，以便寻找新的治疗靶点。未来治疗研究方向包括减少GM1特异抗体、调控补体活性以及改善神经功能。 
原文
微信编辑器 构思编辑器 译 者：王力群、拱忠影、薛萍、邱晓峰、崔兴华、赵思佳、范秉林、刘玉娇 文献审校：张慜；文献提供：林宏；李神经文献翻译中心 出品 |
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来自： 雨林医风 > 《李神经群临床推理系列》
摘要 ：
对于MMN可致非对称性力弱的这一认识逐渐增加，可解释为近年来诊断时间的缩短，但许多MMN的患者起始诊断为运动神经元病如肌萎缩侧索硬化，进行性脊肌萎缩症或者节段性脊肌萎缩。MMN可与早期ALS症状类似，尤其是合并力弱、肌束震颤及上肢腱反射正常或者活跃的患者，但是明显的上运动神经元的体征，即病理反射可排除MMN。疾病的缓慢进展，缺乏延髓体征及呼吸肌力弱的表现也有助于与MMN与ALS鉴别。
