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第一部分病情变化过程 患者,男性,60岁，因“四肢麻木伴行走不稳5年余”入院。主要表现为双侧对称性感觉、运动功能异常，感觉(为主)重于运动,下肢重于上肢,远端受累为主，查体示浅感觉(痛温觉、针刺觉)和深感觉(振动觉、位置觉)减退,四肢远端为主的肌力减退,四肢腱反射减退，感觉性共济失调。肌电图提示:上下肢周围神经源性损害。上下肢所检神经F-M 间期延长。双侧H反射未引出。定位诊断为“周围神经病”。定性诊断为“华氏巨球蛋白血症”。 接诊印象 患者，老年男性，务农，由女儿陪同就医，初到病房时较为拘谨。我们给予他充分的肯定和关怀后他对我们表示信任。起初虽然定位诊断明确，但定性诊断在做多项检查后仍不明确。当时,患者和家属都有些急躁，主任表示周围神经病的病因诊断有很多方面，需要细心全面排查才能不漏过，目前还有一些结果未回，劝解者及家属耐心等待。若常规检查不明确，可再完善神经活检。几次沟通后，患者家属表示知情理解。后来确诊是血液系统肿瘤时，我们先告知了患者女儿，其女一时难以接受，觉得手麻查出了肿瘤，感觉不能联系到一起。我们也悉心开导，解释血液系统肿瘤可以产生单克隆抗体攻击周围神经，虽然是血液统肿瘤，但积配合治疗仍可以有相对良好的预后。家属要求让我们不要诉患者病情，我们格遵守，并和血波科医生沟通，在不影响患者治疗的基础上对患者保密病情。 病史回顾 基本信息:患者,男性,务农 病例特点 1)主诉:四肢麻木伴行走不稳5 年余 2)简要病史 患者5年前无明显诱因出现四肢手套袜套样麻木感，麻木感上肢至手腕处，下肢至脚踝处，下肢较重，伴四肢触觉、痛觉、痛温觉减退，伴行走不稳，有踩棉花感。当时前往我院行肌电图检查提示“EMG+NCV”提示上下肢周围神经源性损害；F波：上下肢所检神经F-M间期延长；双侧H反射未引出，考虑“周围神经病”，给与甲钴胺0.5g每日3次营养神经。后患者症状仍然加重。 自发病以来，神清，精神可，胃纳可,睡眠一般,二便无殊,体重下降10kg。 3）查体： 生命体征：呼吸 20 次/分；体温(口)36℃；脉搏 74 /分，血压162/93mmHg. 意识及高级皮质功能：无异常。 颅神经：无异常。 运动系统：双上肢远端肌力5-级，近端肌力5级。双下肢远端肌力5级，近端肌力5级；双侧腓肠肌稍松驰，未见明显萎缩，余肌肉未见明显萎缩。双侧张力不高。 感觉系统：双上肢至手腕部,双下肢至脚踝部触觉、针刺觉、温觉减退,下较重,双手复合觉减退;四肢位置觉、振动觉减退，下肢较重。 共济：指鼻试验双侧欠稳准。轮替试验双侧稍差，跟膝胫试验阳性(闭目更差)，闭目难立征阳性，直线行走不能；步基较宽。 反射：双侧浅反射正常，双上侧睫反射(+)，双下肢腱反射消失。 病理征：双侧巴氏征（-） 4).既往史：高血压病史20余年,血压最高 160/110mmHg,服用硝苯地平1片每日1次，血压控制在150/100mmHg左右。 5).个人史：吸烟20支/天,30年;饮酒5年前已戒酒。之前白酒250ml/30年 6)家族史:母亲和大兄弟有高血压、心脏病,母亲已去世。父亲体健。否认两系三代内遗传性疾病或遗传倾向性疾病。 7)入院前辅助检查 实验室检查:同型半胱氨酸、肿瘤标志物、CER 无殊。术前免疫:乙肝表抗原定量 2.14IU/mL,乙肝e抗体定量0.03COI乙肝核心抗体igG定11.04COI。 影像学检查:自述头颅 MRI阴性(报告未见)。 其他：EMG+NCV提示：上下肢周围神经源性损害。F波：上下肢所检神经F-M间期延长。双侧H反射未引出。SEP（体感诱发电位）：:上下肢 SEP 大致正常
4.病情演变 入院后完善辅助检查: 1)实验室检查 CBC，ABO+RhD:红细胞计数3.96x10/L,血红蛋白114g/L,红细胞压积34.3%,血小板计数88 x10/L,红细胞分布宽度15.6%,平均血小板体积13.4fL,·血小板压积0.06%。 甲状腺功能:甲状腺过氧化物酶 Ab119.03IU/mL,促甲状腺激素0.22mIU/L。 ESR:52mm/ho 生化:同型半胱氨酸20.1mol/L。 术前免疫:乙肝表面抗原定量2.96IU/mL,乙肝e抗体定量0.03CO,乙肝素0.22mIU/L。 ESR:52mm/h。 免疫球蛋白、C3、KAP、LAM、C4:免疫球蛋白 IgM 200.0mg/dL,补体C368.8mg/dL,KAP轻链2150mg/dL,补体C412mg/dL。 血免疫电泳：血免疫球蛋白M 2060mg/dL%。血k链2150mg/dl%；凝血功能、维生素B12和叶酸、糖化血红蛋白、肿标、类风湿、抗核抗体、血管紧张素转化酶等无异常。 尿液常规：尿蛋白1+，尿胆原4.0E.U./dL,尿白细胞微量；尿本周氏蛋白阴性。 尿液蛋白电泳:单克隆游离 Kappa 轻链可疑,Kappa7.9mg/dL 骨髓穿刺涂片：未见明显异常。 腰穿压力125mmH,0,脑脊液生化:潘氏试验阳性( +),脑脊液氯化116mmol/L,脑脊液微量蛋白 3699.5mg/L;HSV -IgC 疹病毒抗体弱阳性;脑液常规、脑脊液 OB、ADA、墨汁染色、抗酸染色、GRAM 染色、抗结核抗体、脑脊液胞学无殊。 外送血清副肿瘤、神经节脂抗体(抗 GQ1b 抗体,抗 GDIa 抗体,抗CDIb抗体,抗GT1b 抗体,抗GD1a 抗体,抗GM123 抗体)无殊。患者外送脑脊液和液的硫脂抗体与MAG抗体阳性。 2)影像学检查 肝胆胰脾彩超:肝内钙化灶;胆囊泥沙样结石,胆囊炎。 泌尿系B超:左肾结石;右肾多发囊肿;前列腺多发钙化灶。·心电图:窦性心动过缓(59 次/分)局限性前间壁 R 波振幅递增不良,请结合临床。 心超:左室肥厚;主动脉瓣退行性变;轻度三尖瓣反流。 头颅MRI:双侧脑室旁及基底节区多发缺血腔梗灶;双侧脑室旁白质脱髓鞘改变。附见:部分副鼻窦炎(图38.2)。
胸部CT：支气管炎。两肺少量纤维灶,肺气肿,两肺小结节,请随访；动脉硬化。
浅表淋巴结:双颈部多发淋巴结可及;双腋下多发淋巴结可及;双侧腹股沟区、后腹膜未见明显肿大淋巴结。 颈椎平扫;颈椎退行性改变,C34 -C67 椎间盘膨突出。颈髓局部变性。 3)病理学检查· 骨穿活检结果: 影像所见。骨髓组织,镜示造血组织约占40%,粒系增生活跃,各阶段粒细胞均可见，以中晚幼及以下阶段细胞增生为主；红系增生活跃，有核红细胞散在分布，幼红细胞簇可见；巨核系增生活跃，数量及分布未见明显异常。髓腔内局部见较多量小到中等大小淋巴细胞散在或成簇分布。免疫组化 A片:CD20( +)(B细胞抗原)、CD3(-)、CD5( -)、CD23( -)。A片:IgM( +)、CD138(少部分+)(浆胞抗原)、Kappa(部分弱 +)、Lambda( -)。 影像诊断考虑为非霍奇金 B 细胞淋巴瘤累犯骨髓,淋巴浆细胞淋巴瘤不能除外。 IgM 增多的淋巴浆细胞淋巴瘤(即华氏巨球蛋白血症)。 4）结果分析 患者的红细胞、血红蛋白、血小板降低，血免疫蛋白电泳免疫球蛋白M、血k链升高；尿免疫蛋白电泳提示k链可疑。提示副蛋白血症。最后，骨穿活检提示为华氏巨球蛋白血症。 （周围神经病患者不明原因的贫血、血小板低，需要警惕副蛋白血症，需要把副蛋白相关检查筛选一下）
第二部分 文献分享与思考 远端对称性多发性周围神经病(distal symmetric polyneuropathy,DSP)是一种弥漫性长度依赖性的神经病变过程。DSP 患者通常表现为麻木、刺痛、疼痛,或以症状同时出现;通常为远端起始,逐渐向肢体近端发展。体格检查:①感觉,手套袜套样针刺觉、振动觉减退；②运动，足趾伸展困难，行走费力；③反射，踝反射减弱，肌电图：四肢对称性的感觉、运动神经受累，以脱髓鞘表现为主，可有轴索损害。 远端对称性多发性周围神经病的常见病因如下： 1、代谢性 （1）糖尿病:是最常见的病因,占所有患者的 32% -53% （2) 糖尿病前期:糖耐量测试具有很高的敏感性 (3)慢性肾脏疾病:当由糖尿病导致慢性肾脏病时,其神经病变的表现尤其严重。 (4)慢性肝脏疾病:神经病变通常较轻微。 2.特发性 该病占24%~27%。 3.毒性(酒精性) 毒性(酒精性)是第二常见的病因。 4.遗传性 需要询问详细的家族史,患者有无锤状趾,高足弓。 (1)CMT1型:即遗传性脱髓鞘性感觉运动性神经病 (2)CMT2型:即遗传性轴索性感觉运动性神经病。 (3)家族性淀粉样变:甲状腺素转运蛋白基因突变最为常见 5.营养性 (1)维生素 B12缺乏:当维生素 B12水平为200~400pg/mL时检查甲基丙二酸的水平十分重要。 (2)维生素 E 缺乏导致小脑性共济失调。 (3)维生素 B6缺乏：维生素 B6水平过高或过低均会导致神经病变。 (4)硫胺素缺乏:可出现共济失调、眼肌麻痹和意识混乱。 (5)铜缺乏:通常表现为脊髓神经病。 (6)胃旁路手术和吸收不良综合征:很难明确是哪种因素所致。 6.药物性 (1)化疗药物(长春新碱、顺铂、紫杉醇、硼替佐米):神经病变为药物剂量依赖 (2)胺碘酮:可导致脱髓鞘性周围神经病。 (3)苯妥英:一般在药物使用多年后出现。 (4)核类药物:很难区分神经病变的病因是药物还是HIV病毒 (5)味喃妥英:在肾衰竭的患者中神经病变会更严重。 (6)甲硝唑常在高剂量长期静脉用药后会出现神经病变 (7)肼苯哒嗪：避免与维生素B6同时合用 (8)异烟肼:避免与维生素B6同时合用 (9)秋水仙碱:也可导致周围神经病变. 7.自身免疫性 (1)类风湿关节炎和红斑狼疮:可导致多发性单神经炎。 (2)干燥综合征:可导致感觉性神经病或多发性单神经炎 (3)结节病:可出现一些神经系统的症状。 (4)继发性淀粉样变:脂肪垫活检或腓肠神经活检可辅助诊断 8.感染性 (1)HIV：疾病本身或治疗相关的药物可导致神经病变 (2)乙型肝炎或丙型肝炎：可导致多发性单神经炎,伴有结节性多动脉炎和冷球蛋白血症。 9.肿瘤性 (1)意义未明的单克隆丙种球蛋白病:用免疫固定法增加副蛋白检测的敏感性。 (2)多发性骨髓瘤:与IgG或IgA 副蛋白血症相关。 (3)原发性淀粉样变:脂肪垫活检或腓肠神经活检可辅助诊断。 入院后根据以上方面，我们询问了患者的家族史、用药史、毒物接触史，排除了中毒性和药物性与可能的遗传性病因，进行了以下实验室检查：血糖、肝肾功能、维生素 B族、术前免疫、抗核抗体、血管炎、肿瘤指标、血清蛋白电泳、尿蛋白电泳。影像学检查排除实体肿瘤。外送了神经节昔脂抗体。最后发现了患者存在单克隆丙种球蛋白病(副蛋白血症)，进一步完善骨髓穿刺活检，病理诊断为华氏巨球蛋白血症。 副蛋白血症是指 B 淋巴细胞或浆细胞异常单克隆增殖产生过量的相同类型的免疫球蛋白。副蛋白血症引起周围神经病的原因:特异性抗原 -抗体反应(M蛋白包括可直接攻击髓鞘或轴索的抗体)，免疫球蛋白或淀粉样蛋白沉积(最常见的是IgM,之后是IgG 及IgA)。主要累及感觉神经或感觉运动。常见病因包括多发性骨髓瘤、原发性淀粉样变性、华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征、意义未明的单克隆丙种球蛋白血症。 患者外送脑脊液和血的硫脂抗体和MAG抗体阳性，但GQ1b、GD1a、GD1b、GT1b、GD1a、GM1、2、3抗体均为阴性，符合GALOP综合征。GALOP综合征是罕见的以姿势障碍表现的周围感觉运动神经病，常有IgM的单克隆丙种球蛋白血症。可存在硫脂抗体和MAG抗体。该患者符合。 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）是由小B淋巴细胞、浆细胞伴淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。LPL侵犯骨髓的同时伴有单克隆性IgM丙种球蛋白时诊断为WM。WM 的诊断标准①：血清中检测到单克隆性的 IgM(不论数量)。②骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯(不论数量)。③免疫表型:CD19 ( +),CD20 ( +),slgM ( +),CD22+),CD25( +),CD27( + ),FMC7( +),CD5( +/-),CD10(-),CD23(-).CD103（-）。10% ~20% 的患者可部分表达 CD5、CD10 或 CD23,此时不能仅凭免疫表型排险WM。④除外其他已知类型的淋巴瘤。⑤MYD88 L265P突变是WM 诊断及鉴别诊新的重要标志,但非特异性诊断指标。结合该患者,符合①②③④ , 诊断为 WM.
神经内科医生认为: 患者四肢对称性麻木无力,远端为主,长度依赖。结合肌电图符合远端对称性多发性周围神经病,外送脑脊液和血液的硫脂抗体与 MAG抗体阳性,符合 GALOP。血清免疫电泳发现有副蛋白血症,进一步完善骨髓活检,明确诊断为 WM。治疗上除营养神经外,首要的还是治疗原发病。 血液内科医生认为: 该患者周围神经病起病,发现有副蛋白血症,骨髓活检诊断符合华氏巨球蛋白血症的诊断。建议化疗治疗。化疗方案为:克拉屈滨针7.5mgg d1-3 + 环磷酷胺针300mg d1-3+地塞米松针8mg d1-5。好转后改用R-COP方案:泼尼松片30mg 口服每日3次d1-5+长春地辛针4mg静脉注射d1+[进口] 环磷酰胺针1100mg 静脉滴注d1 +[自备]利安昔单针 600mg 静脉滴注d1. 第二部分文献分享与思考 1.多学科诊治 该病例从一开始的麻木,到后面发现血液系统肿瘤,离不开神经内科全面的思考和筛查。到后面明确病因治疗后则需要神经内科、血液内科等学科的共同努力。在临床诊治中以神经内科相关症状起病，最后发现病因是其他科室的病不在少数。因此,神经内科医生在定性诊断、病因诊断时要发散思维、全面分析能最终发现病因。 2早期积极干预 该患者起病1年时曾来我院就诊,当时的肌电图就提示有上下肢周围神经性损害。但当时未引起患者重视,门诊接诊医师也没有强烈建议患者住院进一部检查。后病情逐渐进展,患者才住院治疗,而患者的周围神经已经受到了不可逆损害。因此,在门诊接诊时,对于一些不明确原因的病变,早期相对积极地查明粽因,可能使患者获益更多。 3良好的医患沟通 对于一些疑难杂症,良好的医患沟通可以使患者理解医学的局限性,同时接受病情可能无法诊治的事实。而对一些慢性肿瘤相关疾病,根据家属要求,对患者保密病情,并做好人文关怀,也是临床医生的必修课。
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