 博睿健康，汇聚国内外顶尖医疗机构，为您提供最便捷的一站式看病服务。   PD-1免疫治疗药物的上市为晚期已经转移的结直肠癌患者带来了曙光，可同是结直肠癌，不同患者对PD-1的敏感度差别却很大。因此如何准确区分对PD-1敏感和耐药的群体，从而选择合适的治疗方案，成为一个亟待解决的问题。 研究表明，不同人群对PD-1的敏感度与肿瘤MSI状态密切相关，因此结直肠癌患者在用药前需先做MSI检测。 约15%的结直肠癌存在MSI特征，2016年NCCN关于结直肠癌的更新指南指出，MSI不仅可用于Lynch综合征的筛查和II期结直肠癌患者的化疗指导，还可指导晚期结直肠癌患者的治疗方案。 MSI-H患者可从PD-1治疗获益 2015ASCO年会上公布了评估MSI在肠癌中作为PD-1疗效预测指标的一项Ⅱ期临床试验数据。 数据表明，MSI-H的mCRC对PD-1免疫治疗表现出高缓解率，而非MSI-H的mCRC对PD-1治疗没有表现出明显的缓解，因此pembrolizumab(PD-1)作为高度微卫星不稳定的转移性结直肠癌患者可能的治疗方案，获得了FDA的突破性疗法的认定。 该试验共招募了48位患者，分成三组： A组：13位MSI-H的肠癌患者 B组：25位正常pMMR的肠癌患者 C组：10位MSI-H的其他癌症患者 keytruda使用剂量均为10mg/kg，两周用一次。 结果如下图所示：
A组的13位MSI-H肠癌患者：8位肿瘤缩小至少30%，4位肿瘤不进展，只有一位进展。 B组的25位非MSI-H肠癌患者：只有4位肿瘤不进展，其余的全部进展。 C组MSI-H的其他类型的肿瘤的患者：5位患者肿瘤缩小至少30%。 MSI-H患者加用CTLA-4疗效更好 今年6月份ASCO的年会上公布了一个更令人兴奋的消息，MSI-H的结直肠癌患者不仅可以从PD-1免疫治疗获益，而且对PD-1和CTLA-4联合治疗的临床活性和生存期都远远超过了单独使用PD-1的疗效，也就是说这部分患者在PD-1基础上加用CTLA-4可以获得更好的疗效。 试验共入组33例接受PD-1 3mg/kg q2 wk(N3)和26例PD-1 3mg/kg联合CTLA-4 1mg/kg q3 wk(N3+I1)的MSI-H表型患者，3例(N1+I1)，10例(N1+I3)和10例(N3+I1)的非-MSI-H表型患者。 MSI-H组患者无论是PD-1单独治疗还是PD-1+CTLA-4联合治疗均有很好的表现，有效性结果如下表所示。但在非MSI-H表型患者中，中位PFS(95% CI)只有1.4个月(1.2-1.9；汇总N+I)。 在对免疫治疗有效的MSI-H表型患者中，也存在许多副作用。治疗相关的不良事件(TRAEs)发生在26例(79%；N3)和22例(85%；N3+I1)患者中；最常见的是腹泻和疲劳(每种27%；N3)以及腹泻 (46%；N3+I1)。3-4级TRAEs发生在7例(N3)和8例(N3+I1)患者中。1例接受N3的患者出现5级TRAE(猝死)。 非MSI-H患者用药方案 MSI-H型的转移性结直肠癌患者可以使用PD-1，但这部分患者在转移性结直肠癌中只占约5%，那对于占转移性结直肠癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者，是不是意味着无药可救了呢？ 其实并非如此。 PD-L1在很多类型肿瘤中都证实有效，唯独MSS型的结直肠癌的反应率很差，因此在PD-L1基础上加用MEK抑制剂，靶向抑制MEK导致肿瘤细胞的MHC1上调，诱导肿瘤内T细胞浸润，增强抗PD-L1活性。相比单独使用PD-1抑制剂，MSS亚型结直肠癌患者的客观反映率为0，PD-L1+MEK靶向药对MSS型结直肠癌患者表现出不错的缓解率。 一项接纳了23位结直肠癌患者的小规模临床试验中，23位患者 4位部分应答，5位病情稳定。在4位部分应答的患者中，至少有三位是MSS亚型结直肠癌患者，第四位状况未知。 虽然样本数较少，但这显示了17％的客观反映率和39％的疾病控制率！ 常见治疗相关副作用包括腹泻(69.6%)，乏力(52.2%)，痤疮样皮炎(43.5%)，皮疹(34.8%)，斑丘疹(26.1%)，皮肤瘙痒(26.1%)和恶心(26.1%)。 总结：虽然以上结论需要更多的临床数据做支持，但这无疑是给转移性结直肠癌患者带来了好消息。因此对于将要采用PD-1/PD-L1免疫治疗的结直肠癌患者，要先检测下肿瘤的MSI状态，根据检测结果进行药物的选择。阅微基因提供MSI检测服务和试剂盒，国内首创一管检测6个单核苷酸位点(NR-21、NR-24、NR-27、BAT-25、BAT-26、MONO-27)、两个五核苷酸位点(Penta C、Penta D)和一个性别位点(Amel)。不仅包含NCI建议的所有单核苷酸位点，还增加识别潜在样品混杂或污染的标的，详情点击阅读原文。
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