2019年终盘点 | 戴广海：结直肠癌免疫治疗

盘点2019

展望2020

本文作者

戴广海 解放军总医院

导语

时光如梭，2019年已经成为过去，崭新的2020年已经拉开序幕，回顾过去，免疫治疗正以蓬勃发展之态势席卷整个肿瘤领域，并在多个瘤种取得长足进步。本文就大肠癌免疫治疗做一盘点：

大家知道，大肠癌免疫治疗主要获益人群是dMMR或MSI-H的患者，在晚期肠癌中占比5%左右，但这小部分患者中抗PD-1治疗疗效非常好，后线治疗单药有效率33-40%， 联合CTLA4单抗有效率可以高达55-60%，而且均有非常长的缓解期和总生存期。关于这类人群目前进行的探索包括从后线到一线到新辅助到辅助治疗研究都在积极进行中，一线治疗目前正在进行头对头研究，比较帕博利珠单抗和化疗 帕博利珠单抗，如果结果显示抗PD-1单药优于化疗 抗PD1治疗，将来MSI-H患者一线治疗就可以实现去化疗治疗；在新辅助治疗方面，NICHE研究显示，术前使用2次纳武利尤单抗 1次抗CTLA-4单抗治疗，MSI-H肿瘤退缩非常好，7例病人4例达到pCR，其他3例肿瘤残余率最高只有2%，未来对于这部分患者也许可以不必手术治疗；在辅助治疗方面，采用FOLFOX 阿特珠单抗的研究正在进行；总之，MSI-H患者前途光明，未来可期。

然而在临床实践中，我们面对更多的是MSS或pMMR患者，这类患者免疫治疗基本无效，很多探索均折戟沉沙，对MSS患者免疫治疗大家一度陷入迷惘，但2019年相继公布了几项研究又给大家带来了些许希望，我们简要回顾一下：

加拿大的CCTG CO.26研究

       首次公布在2019 ASCO-GI上，这是一项MSS患者后线治疗的Ⅱ期研究，研究组度伐利尤单抗 抗CTLA-4单抗，对照组为最佳支持治疗，研究结果达到了主要终点，OS由最佳支持治疗组的4.1月提高到6.6月(见图1)；但双免疫后线治疗组只有1%的患者PR，22%的患者SD，PFS无显著改善，与最佳支持治疗结果完全重叠。对于这一研究结果很多人质疑，OS延长是否是免疫治疗带来的真正获益，因为有效率和PFS没有获益。但在2019 ASCO会议上更新的结果解释了获益的部分原因，研究报告该组病人TMB检测的情况，42%的患者TMB>20，如果以TMB28为界的话，在最佳支持治疗组，高TMB的患者生存明显差于低TMB者(见图2)，提示可能是一个预后不良因素。对于在高TMB患者，双免疫治疗生存获益明显，而低TMB患者双免疫治疗无生存获益（图3,4）。这项研究提示，对于MSS的患者如果有高TMB或许能够获益于双免疫治疗，未来临床上可以考虑把TMB作为一个有用的标志物，来帮助筛选潜在的获益人群。

图1.双免疫治疗生存曲线

图2. 最佳支持组TMB与预后

图3. 高TMB组双免疫治疗和最佳支持治疗生存曲线

图4. 低TMB组双免疫治疗和最佳支持治疗生存曲线

REGONIVO研究

       2019年最亮眼的研究当属REGONIVO，这是一项探索性研究，其结果虽然目前还不能指导临床实践，但引起较大的争议和探索。这项研究中纳入的是标准治疗失败的MSS型胃癌与肠癌，后线采用纳武利尤单抗 瑞戈非尼治疗，瑞戈非尼尝试了80mg、120mg、160mg 3个剂量，最后认为80mg剂量最适合。结果显示，50例患者中，25例晚期胃癌、25例晚期肠癌，晚期肠癌后线有效率36%（图5），PFS达到6.3个月（图6），明显优于肠癌标准三线治疗。

图5. 纳武利尤单抗 瑞戈非尼治疗晚期肠癌有效率

图6. 纳武利尤单抗 瑞戈非尼治疗晚期肠癌和胃癌生存曲线

REGONIVO无疑是2019年度结直肠癌免疫治疗领域最令人振奋的研究，我们详细剖析一下，首先从作用机制上来看，人体免疫相关抑制细胞如调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）或有助于改善免疫检查点抑制剂的治疗效果。而靶向药物瑞戈非尼是已被证实有效的抗血管生成小分子多激酶抑制剂，除了阻断VEGFR靶点外，还可通过CSF1R和Tie-2减少肿瘤模型中的TAMs，尤其是M2型巨噬细胞。 在肿瘤小鼠模型中，瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗可观察到更明显的肿瘤生长抑制作用。从这些机理层面分析，REGONIVO模式的成功有一定的道理。其次从目前公布的数据来看，瑞戈非尼的剂量多采用80mg，这样的剂量低于平时常规剂量，但耐受性明显提高，为持续使用奠定了基础，或许也是成功原因之一。另外还有很多问题无法解释，比如，研究中全部治疗有效的患者均为男性，有效的病例大多为肺转移，这些结果是否提示这种治疗模式对于肺转移是更佳的选择呢？不管怎样，REGONIVO研究是2019年度肠癌免疫治疗的最佳探索，我们期待目前正在开展全球Ⅲ期研究以进一步验证上述结果。

放疗联合PD-1/CTLA-4单抗研究

放疗可以通过放射线照射杀死肿瘤细胞，并使后者崩解释放出肿瘤相关抗原，刺激机体免疫细胞，从而增强免疫杀伤效应。另外有研究显示辐射诱导的细胞损伤可能通过“远端效应”增强免疫治疗的反应性，并且有证据提示放疗和双重免疫检查点阻断之间存在协同作用。美国麻省总院癌症中心的一项II期研究探索了放疗联合PD-1单抗及CTLA-4单抗治疗MSS型mCRC的价值。40例MSS型mCRC患者于标准治疗失败后先接受1个周期的Nivolumab和Ipiliumab治疗，然后选取转移灶中的一个给予局部放疗，8Gy×3，同期继续给予同前的免疫双抗治疗直至疾病进展。结果显示，接受了RT治疗的27例患者中共有4例（15%）达到疾病的客观缓解，取得CR/PR/SD患者的中位OS达到15.8个月，而PD患者的OS仅有8.9个月。这一结果令人振奋，如果得以进一步证实，未来对于晚期结直肠癌后线治疗将提供非常好的策略和手段。

BACCI研究

2019 ESMO报道的BACCI研究中纳入的也是标准治疗失败患者，后线治疗采用卡培他滨 贝伐珠单抗对照卡培他滨 贝伐珠单抗 阿特珠单抗。这项研究与2018 ESMO报道的MODUL研究有相似之处，MODUL研究是一线治疗后稳定患者，采用5-FU 贝伐珠单抗 阿特珠单抗维治疗持，但没有取得阳性结果。本研究中，卡培他滨 贝伐珠单抗 阿特珠单抗治疗的数据亦不理想，PFS和OS没有明显改善，但有效率由4.35%提高到8.54%，值得进一步探索和关注。

简单总结一下上述内容，MSI-H的病人免疫治疗有效，且生存明显延长，正逐步向前线推进，但对于MSS患者免疫单药治疗无效；抗PD-L1单抗 抗CTLA-4单抗双免疫治疗，对部分MSS但高TMB患者可能有一定生存获益，因此对于TMB高的患者，可适当推荐；REGONIVO研究提示免疫联合抗血管小分子药物有一定的疗效，值得期待；放疗联合双免疫治疗曙光乍现，未来可期。总而言之，2019年结直肠癌免疫治疗领域的进展不多，但还是给大家带来些许希望，未来值得探索，值得期待。

总结

专家简介

戴广海

主任医师，教授，博士研究生导师、解放军总医院消化肿瘤专科主任、中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会主任委员、中华医学会肿瘤分会结直肠肿瘤专委会副主任委员、CSCO理事；CSCO胆道肿瘤专委会 副主任委员、CSCO胃癌、胰腺癌、智慧医学专委会 常委、CSCO食管癌、大肠癌、肝癌专委会 委员、中央保健委员会 会诊专家、中央军委保健委员会 会诊专家、擅长消化肿瘤综合治疗和个体化精准治疗、先后发表论著130余篇，包括SCI 50余篇、承担国家科技部十二五科技支撑计划课题1项， 参与国家重点研发计划项目1项和国家慢病项目1项，承担国家自然科学基金面上项目2项，北京市自然科学基金1项，首都特色临床重点项目1项，军队十一五面上课题1项等，获军队科技进步二等奖2项和三等奖2项，北京市科技进步二等奖1项，海南省科技进步二等奖1项，解放军总医院科技进步一等奖2项等。