 微卫星稳定（MSS）型结直肠癌约占晚期肠癌的95%，对现有的免疫检查点抑制剂治疗耐药。如何克服耐药，提高对免疫治疗的敏感性，一直是近年来研究的热点和难点。本次2019中国临床肿瘤学会（CSCO）年会期间，中国医学论坛报特别邀请到结直肠癌领域的几位中青年专家——北京协和医院赵林教授、北京大学肿瘤医院王晰程教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院刘静教授，做客第壹现场，由赵林教授担任主持专家，针对MSS型肠癌免疫治疗增敏、生物标志物（biomarker）探索，以及未来联合治疗的发展方向等话题展开讨论，为广大与会学者今后开展临床研究和进行临床实践提供思路与方向。 现整理本场直播的精彩内容，与更多读者分享。  点击观看视频 Q MSS型结直肠癌免疫治疗的增敏 赵林教授： 2019年REGONIVO研究的初步成功引起广泛关注，将PD-1单抗和肠癌三线标准治疗瑞戈非尼联合，取得了36%的有效率。目前Ⅲ期研究已在酝酿中，临床中各中心也已经在尝试这样的组合。PD-1单抗与抗血管生成药物联合的成功带来一个很好的方向，但另一项联合免疫治疗研究IMblaze370是将PD-1单抗与MEK抑制剂联合，Ⅱ期研究取得了20%的有效率，Ⅲ期研究与瑞戈非尼进行头对头比较时，有效率只有2%~3%，总生存（OS）与无进展生存（PFS）都不优于瑞戈非尼。IMblaze370 Ⅲ期研究的失败给免疫治疗增敏带来了很大的困惑。 在理论上，PD-1单抗与抗血管生成药物的协同作用有一定的依据，临床上PD-1单抗与抗血管生成药物联合在肾癌中已被指南推荐，在肝癌中的初步结果也不错。在结直肠癌中REGONIVO研究也取得初步成功，而MODUL研究中贝伐珠单抗+FOLFOX联合PD-L1单抗却是阴性结果。因此，不同组合有成功也有失败，不同抗血管生成药物可能会有不同的作用，如瑞戈非尼作为多靶点抑制剂，不仅抑制了VEGF，还抑制了FGF等通路。 王晰程教授： REGONIVO研究对临床医生还有两个提示：第一，目前很多中心都会尝试类似的方案，可能疗效并不如报道的理想，具体原因还需要更多的数据积累。第二，REGONIVO入组的胃癌患者中，部分是既往接受过免疫治疗后进展，联合瑞戈非尼还取得了非常好的客观缓解。这对高微卫星不稳定（MSI-H）型的患者也有一些提示，PD-1单抗耐药后可尝试联合CTLA-4或瑞戈非尼。而IMblaze370研究Ⅱ期很好，Ⅲ期结果是阴性的，提示一定有一小部分患者可以从治疗中获益，但被未筛选的人群稀释了，能否精挑细选这部分真正受益的人群至关重要。 Q MSS型结直肠癌biomarker的探索 刘静教授： MSS型肠癌目前并没有可用于优势人群筛选的biomarker，最主要的原因是MSS型肠癌几乎都是免疫治疗无效的患者。对于biomarker，我的理解是对于一组异质性较强的群体，比如最常见的胃癌，一部分患者是无效的，这种情况下我们需要biomarker挑选有效的患者。但MSS型肠癌对PD-1单抗治疗几乎都是无效的，就无法通过biomarker去筛选有效的人群。包括目前研究非常热的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等，以及正在探索中的免疫评分、γ-干扰素signature等，在MSS型肠癌中都不是一个很好的biomarker。未来应从分析耐药原因着手，在联合治疗上取得突破，在此基础之上再用biomarker筛选优势人群。 王晰程教授： 从TCGA的大数据看，MSS型肠癌患者的TMB不会太高，TMB可能不是一个好的预测因子。近年关于肠癌分子分型的研究，将其分为CMS 1-4型，其中4型是表皮间质转换型，在肿瘤周围有很多淋巴细胞浸润，但淋巴细胞进不去。联合瑞戈非尼或其他免疫调节剂以后，把这部分免疫治疗不敏感的人群变成敏感人群，是值得期待的。目前CMS分型在临床上操作困难，也许未来会看到一些新的曙光。 赵林教授： CCTG CO. 26研究是对于多线治疗失败的MSS型肠癌患者，应用PD-L1单抗联合CTLA-4抑制剂，对比安慰剂OS有2.5个月的延长。今年公布的亚组分析选择 TMB 28 作为cutoff值，TMB大于28的患者OS获益更明显，为何选择28？ 刘静教授： MSS型肠癌患者TMB超过10的已经很少，cutoff值定为28很高，可能要看一下具体的检测和计算方法。另一种可能性是这部分是高度选择的，并不能代表我们临床中的MSS型肠癌患者。对于这一阳性研究结果的个人看法：这只是一项Ⅱ期研究，还需要更多患者验证，对此研究的解读还需谨慎。虽然P值达到了统计学差异，但绝对的OS获益只有两个月左右，到了Ⅲ期研究这一优势是否存在值得担忧。对于目前正在进行的包括REGONIVO这些小样本有些成功苗头的研究，均还需要更大的样本进一步证实。同时期待这类研究中关于biomarker的探索性分析，可能会对未来的研究提供更好的思路和线索。 Q 免疫治疗联合放疗研究现状及未来的展望 王晰程教授： 在MSS型肠癌中，放疗联合免疫治疗的研究并不多，在局部进展期直肠癌中有一些研究是PD-1单抗联合放疗，但并未取得更好的疗效。MSS型肠癌对免疫治疗不敏感，放疗理论上可以释放新抗原，是否能改变耐药还需更多数据支持。 赵林教授： 对于放疗，2019年公布了许多小的Ⅱ期研究，包括晚期肠癌应用PD-1/PD-L1单抗联合CTLA-4，再加上立体定向体部放射治疗（SBRT），有效率达到15%。对于直肠癌，同步放化疗后序贯应用免疫治疗，病理完全缓解（pCR）可以达到30%，同比标准的卡培他滨同步放化疗的pCR率大概15%~20%，似乎有些提高，这种大剂量放疗可能有改变免疫微环境的作用。 Q 未来MSS型肠癌免疫治疗是否应该放弃，该如何努力？ 刘静教授： 不能放弃，毕竟MSS型占了结直肠癌的95%。基于CMS分型探索MSS型肠癌免疫耐药机制有很大潜力，如 CMS 4亚型普遍存在TGF-β高表达，应用TGF-β抑制剂与PD-1单抗进行联合治疗，国外正在做相关尝试，这种先找病因再对症下药的免疫联合模式，才能真正解决问题。冷肿瘤一定有各自不同的原因，关键是如何找到原因。 王晰程教授： MSS型患者应用单药PD-1单抗疗效欠佳，但联合其他药物会使一部分患者对免疫治疗敏感，如CTLA-4、瑞戈非尼，都可以去试。但总体上仅有10%~20%是获益的。毕竟MSS肠癌中，比如左半肠癌，对传统化疗和靶向治疗也是敏感的。而对化疗和靶向治疗不敏感的右半肠癌，免疫微环境更活跃，周围已有大量杀伤淋巴细胞，但因为对肿瘤起保护作用的巨噬细胞而攻不进去。通过不同药物调节把“外壳”打开，让免疫细胞进去杀伤，将会使一部分人从联合免疫治疗中获益。 赵林教授： 未来对于MSS型肠癌患者的免疫治疗，应是基于CMS分型进行有针对性的联合，而不是对泛人群进行联合。联合放疗也值得探索。联合的顺序也是个问题，是同时联合还是序贯联合，因联合治疗将免疫细胞也杀死了，可不可以考虑先免疫再化疗，或先化疗再免疫，或免疫联合时化疗就不用那么高的剂量，等等。总之，MSS型肠癌在免疫治疗中，没有结果的一定是最有前途的，也给各位专家提出了考验和研究方向。 |
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