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潘志忠教授，主任医师，博士研究生导师。中山大学肿瘤防治中心结直肠科科主任，结直肠癌单病种外科首席专家。法国PAUL BROUSSE医院高级访问学者。现任广东省抗癌协会理事、大肠癌专业委员会主任委员、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移专业委员会副主任委员、中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会副主任委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会荣誉副主任、大肠癌专业委员会肝转移学组组长。 肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一。约25%结直肠癌患者初诊时已发现肝转移，在疾病发展的过程中约50%患者最终发生肝转移。肝转移灶经手术切除后，部分患者预后获得明显改善。除治疗因素外，肿瘤生物学行为对疗效及预后的影响起着关键性的作用。结直肠癌的“精准医学”精髓 是有针对性地实施个体化治疗，其基本内涵包括临床和分子层面上的精准诊断、精准分类以及精准治疗。本文就结直肠癌肝转移（colorectal liver metastase，CRLM）精准治疗的最新进展进行综述。 CRLM寡转移分类 2014 年版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南根据转移瘤是否可手术切除为核心，以疾病进展的速度与患者对治疗的耐受程度为依据，将患者分为0～3 组，分别制定不同的预期目标及治疗策略。然而该分组标准欠清晰，临床操作性较差；本质与预后的预 判不准确，技术上几乎所有肝转移均可切除，但临床治愈仅30%左右。鉴于上述局限性，2016年版ESM 指南根据疾病特征维度将CRLM分成寡转移性疾病和广泛转移性疾病两类。寡转移定义为介于局限性原发瘤及广泛性转移瘤之间的生物侵袭性较温和的中间状态，转移瘤数量有限且局限于一个器官。寡转移分类的提出带来治疗策略的更新，对于寡转移性疾病，应积极采取包括手术或非手术局部治疗方式，力求达到治愈性的无瘤状态（noevidenceofdisease，NED）；但对于广泛性转移性疾病，其目标是要达到疾病的最大控制，限制扩大化的手术适应证。新分类标准更加突出射频消融、立体定向放射治疗及肝动脉灌注化疗等非手术局部治疗的重要性。综上所述，新的疾病分类更为客观体现肿瘤预后，具有更强的临床指导作用。 分子标记物检测的拓展 尽管越来越多的基因被证实与CRLM相关，但真正能够运用到临床的分子标记物仍十分有限。RAS 突变患者接受抗EGFR 靶向治疗已被证实无生存获 益，即使是对抗EGFR靶向治疗相对敏感的RAS野生型患者，仍有近半数患者对治疗无效。寻找RAS 以外的具有预后及疗效预测价值的分子标志物对CRLM精准治疗意义重大。 1.PIK3CA基因20外显子的突变意义 PIK3CA 20 外显子突变是KRAS 野生型转移性结 直肠癌（metastaticcolorectalcancer，mCRC）抗EGFR 靶向治疗的潜在不良预后标志。在KRAS野生型 的mCRC中，有3.2%～4.5%的患者发生PIK3CA20外显子突变。因此，在检测RAS基因状态的同时加入PIK3CA20外显子突变检测有助于进一步富集抗 EGFR靶向治疗获益人群。 2.循环肿瘤细胞DNA的临床价值 研究发现循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）水平与结直肠癌预后呈负相关，在mCRC更为明显。突变型ctDNA明显升高的患者，预后更差。Spindler等研究将配对的血浆ctDNA与肠癌组织的基因检测结 果进行对比，发现KRAS基因状态一致性高达85%。在无法获取活检肿瘤组织的情况下，通过血液检测 ctDNA的状态获取基因突变信息亦可行。由于ctDNA检测只需提供患者的血液，能实时反映肿瘤负荷水平及基因突变的动态变化，可作为抗肿瘤治疗疗效实时监测的有效手段；同时，ctDNA突变状态的变 化也能为靶向药物的选择提供重要的依据。 3.扩大BRAF 基因突变位点的检测意义 BRAF15外显子V600E突变已证实是结直肠癌 非常强的负性预后影响因子。然而，最新的研究发现BRAF密码子594、596突变患者比BRAFV600E 突变患者预后更好。虽然突变率仅为1.6%，但具有 这种新突变的肿瘤通常位于直肠，病理为非黏液腺癌，腹膜转移较少。扩大BRAF基因的突变检测位 点，有利于进一步认识BRAF突变亚型的预后价值。 CRLM治疗方案的全程优化管理 1. 初始可切除CRLM治疗顺序的优化 理论上，新辅助化疗能有效缩小肿瘤病灶，及早治疗微小转移，有助于判断肿瘤的生物学行为，筛选出治疗反应较差的患者，避免过度损毁性治疗。EORTC 40983 研究提示围手术期化疗（手术前后各6个周期FOLFOX4 方案）联合手术对比单纯手术未能改善初始可切除CRLM患者的5年总生存期（overall survival，OS），即新辅助化疗未能给初始可切除肝转移患者带来长期生存获益。近期，越来越多研究尝试将患者分层，旨在筛选出对新辅助化疗真正获益的人群。一项回顾性研究比较可切除CRLM患者分别接受新辅助化疗和直接手术的OS，根据CRS系统评分，将入组患者分为高复发风险和低复发风险组。结果显示，新辅助化疗虽然对低复发风险组的OS没有显著影响（65个月vs.54个月，P=0.310）， 但可显著延长高复发风险组术后OS（46个月vs.33 个月，P=0.004）。此外，一项纳入18项研究的荟萃分析也表明，高复发风险患者才能从新辅助化疗中生存获益（HR=0.69，95%CI：0.55～0.87；P=0.001）。综上所述，在治疗之初，首先应将患者根据预后风险分层，再决定治疗策略，对于低复发风险的患者，可以选择直接手术，而对于高复发风险者，可先完成新辅助化疗后再行手术治疗。 2.KRAS基因对肝切除术的疗效预测 部分肝转移灶经一系列新辅助治疗后，肝转移瘤显著缩小，随后进行肝切除术，可以获得根治机会。即使接受肝切除手术，仍有部分患者因术后肿瘤复发未能从中获益。越来越多研究提示，KRAS 基因不仅可以预测抗EGFR靶向治疗的疗效，还可应用于评估 CRLM 患者行肝切除术的预后。维也纳医科大学的一项Ⅱ期临床研究入组60例初始可切除CRLM患者，给予奥沙利铂联合贝伐单抗的新辅助化疗，随后行肝切除手术，研究表明KRAS突变是OS及无复发生存期（relapse free survival，RFS）的负性预后因子。M.D.安德森癌症中心对纳入的193例初始 可切除CLRM患者在治疗前进行全RAS基因检测，术前给予联合贝伐单抗的新辅助化疗，随后进行肝转移瘤根治性切除。结果提示RAS突变型患者的3年OS显著低于RAS野生型患者（52.2%vs.81.0%，P= 0.002）。同样来自M.D.安德森癌症中心的荟萃分 析综合8项临床研究的KRAS突变状态及长期生存数据，发现KRAS基因突变的患者OS和RFS更差。虽然仅凭 KRAS基因状态难以完全将突变型患者排除在肝切除术外，但对于野生型患者，因预后较好， 应积极治疗，争取肝转移瘤完全切除。同时临床在进行术前评估时，应纳入KRAS基因状态并联合临床病理因素对患者术后复发转移风险进行充分考量， 更有利于筛选出真正适合肝切除术的患者。 3.转化治疗敏感人群的选择 目前，RAS基因是否可作为贝伐单抗的疗效预测因子之一仍存在争议。Bencsikova等的回顾性研究纳入1622例mCRC患者，均接受奥沙利铂或伊立替康联合贝伐单抗的一线治疗，分析未见KRAS基因 突变状态影响贝伐单抗作为一线靶向药物对mCRC的疗效。意大利的一项荟萃分析则认为KRAS 野生 型是贝伐单抗疗效良好的预测因子。无论是客观缓解率（objective response rate，ORR）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）还是OS，KRAS野生型患者接受贝伐单抗治疗都有更好的临床获益。TRIBE研究表明RAS及BRAF突变的患者无论接受 联合贝伐单抗的FOLFIRI方案的双药治疗或FOLFOXIRI3药治疗，其治疗效果均较野生型差。在RAS 突变患者中，3药联合贝伐单抗较FOLFIRI联合贝伐单抗的PFS显著延长（12.0个月vs.9.5个月，HR= 0.82，95%CI：0.63～1.07），且也有OS获益趋势（27.3 个月vs.23.9个月，HR=0.88，95%CI：0.65～1.18）。为增强RAS突变型患者的临床疗效，2016版ESMO指南将3药化疗联合贝伐珠单抗作为RAS突变患者 优先推荐的转化治疗方案。 4.最佳随访策略的应用 4.1 最佳随访间隔 结直肠癌肝转移灶即使完全切除（R0）后，仍有62%患者术后复发，其中75%患者集中在术后2年内复发，而肝内复发是最常见的复发形式之一。因此，肝内复发病灶的早期发现是术后 随访的重要环节，目的是为了再次争取肝切除或局部治疗，改善预后。2016年版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐接受根治术达到NED的mCRC患者，影像学检查应比早期结肠癌患者更频繁。专家组推荐这些患者在结束辅助治疗的最初2年内每 3～6个月行胸、腹、盆腔CT增强扫描1次，然后每6～12个月1 次，共5年。Hyder等一项回顾性研究对 比肝转移灶切除术后每年行3～4、2和1次影像学检查对于二次手术干预时间间隔和OS 的影响。结果发现每年行 3～4 次影像学检查并没有明显缩短二次手术干预时间间隔（11.5、13.0 和13.0 个月；P=0.690）， OS也无显著提高（43.1、56.7 和53.7个月；P=0.080）， 研究认为该群体患者中每年行1次CT扫描即可。选取恰当的随访间隔应充分考虑患者的病期及成本效益原则，过度频密的检查非但未带来术后生存获益， 反而带来更多放射性伤害。因此，本研究认为达到NED状态的患者2年内影像学最佳随访的时间间隔为6个月。 4.2 影像学检查的优化 2015 年版 NCCN 指南并未将腹、盆增强MRI作为首选检查方法，仅在患者不能完成腹、盆CT时才推荐使用。一项荟萃分析发现腹、盆增强MRI和增强CT发现肝转移灶敏感性分别是81.1%和74.8%，特异性分别为97.2%和95.6%。因此，增强MRI对于判断肝转移灶的敏感性明显优于增强CT（OR=0.66；95%CI：0.55～0.80；P<0.0001）。此外，增强MRI在判断<10 mm转移灶的敏感性比增强CT更高，对于早期发现肝切除术后复发具有重要 的临床意义。一项多中心前瞻性临床研究对比钆塞酸增强显影MRI，传统细胞外增强显影MRI以及增强CT对结直肠肝转移瘤诊断的敏感性，分别为 98.3%、85.7%和65.2%，表明钆塞酸增强显影MRI在肝转移瘤的诊断方面具有更高的准确性。因此，钆塞酸增强显影剂（普美显）能进一步提高MRI对肝脏微小转移灶的检出率，有利于早期发现肝转移切除术后的肝内复发病灶。故推荐结直肠癌肝转移切除术后2年内的患者应用腹、盆普美显增强MRI作为每6～12 个月常规复查的影像学方式。 5.个体化综合治疗方案的制定 CRLM的综合治疗牵涉到多个临床学科，传统的 “1对1”诊疗模式难以满足最优的治疗策略要求，多学科团队综合诊治模式（multidisciplinaryteam，MDT）是践行CRLM规范化诊疗的最佳模式。MDT是一项多个学科参与并长期磨合的诊治模式，各学科均需对疾病发生发展的规律、疾病异质性的认识、相关信息的掌握程度、诊疗规范的理解程度以及对应治疗策略的制定等方面达成一致共识，诊疗过程体现个体化与精准化。这是长期而连续的，目标是确保最佳疗效及安全性，最大程度保证生存质量，避免过度或无效治疗。近年来，MDT诊疗模式已被运用到CRLM的个体化实践之中。英国的一项前瞻性临床试验入组331例CRLM患者，对MDT的疗效进行为期10年的研究。结果表明MDT诊疗模式能使CRLM患者生存获益。国内的一项回顾性研究也提示，应用MDT治疗的结直肠癌患者能在术前更早发现肝转移灶，更多MDT诊疗的患者早期接受肝切除手术，肝切除率明显提高（40%vs.10%，P=0.046），进而转化为生存延长。然而，目前国内MDT普及率较低，推广过程尚存在规范程度及质量不高的问题，这直接影响MDT的作用和患者的疗效。为了改善目前现状，本课题组已开展针对中国结直肠癌肝转移MDT的相关研究，旨在为MDT诊疗模式提供可操作性的实践蓝本，以期推动我国结直肠癌肝转移MDT诊疗实践规范化的发展。 结语 近年来，CRLM研究领域虽然已取得一定进展， 但精准化进程仍存在一些亟待解决的难题：如新的疾病分类对于寡转移中转移瘤的数量仍未明确，是否以5个为标准，尚需进一步探讨；传统检查方法难以准确评估肿瘤的切除范围，重要器官的保护还有赖于精准外科技术的支持。医学图像三维重建可视化系统、手术导航系统、分子影像、医学3D打印技术和达芬奇机器人辅助手术有望克服传统外科手术的缺陷。目前，真正应用到临床的CRLM相关分子标记物仍十分有限，更多预后标记物及治疗靶点的临床应用价值有待进一步探索。 来源“肿瘤医学论坛”微信 |
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