陈功教授：解读2017 版NCCN结直肠癌指南更新

      从这些数据可以看出，抗血管生成制剂贝伐单抗在mCRC的疗效也许与原发肿瘤部位没有关系，在Loupakis的研究中15发现肿瘤部位和是否使用贝伐单抗这两个因素均为OS的独立预后因素，分别做了这两个因素与OS、PFS和ORR的交互检验，发现贝伐单抗的疗效与部位均不存在交互关系（P均>0.29）；另外在几个抗EGFR和抗VEGF头对头比较研究中，还可以看到，正如表-1中所示，贝伐单抗在左、右半肿瘤中的获益均是稳定的。

       但抗EGFR靶向治疗的疗效和部位就存在很明显的关系，在左半结肠中，不管是帕尼单抗还是西妥昔单抗，与单纯化疗或化疗联合贝伐单抗的治疗对比，抗EGFR均能带来显著获益；反之，在右半结肠，与单纯化疗相比，抗EGFR靶向治疗的获益则明显减少或不能获益；贝伐单抗在右半的获益显著高于抗EGFR靶向治疗。

        这些现象提示即使RAS野生型的右半结肠癌，也不能从抗EGFR治疗中获益或获益明显减少，这肯定与背后的分子事件有关，前面的阐述已经知道，右半结肠癌中富集的BRAF突变、过甲基化、HER2过表达等分子事件，都是代表着对EGFR单抗耐药的，但就排除这些目前已知的分子事件以后，还是不能完全解释肿瘤部位对疗效的影响。因此，我们可以假设，是否原发瘤部位背后还隐藏着一条或多条我们目前尚未发现的、独立于RAS/RAF通路的对EGFR靶向治疗耐药的分子同道呢？在没有完全明确以前，也许可以把原发瘤部位作为抗EGFR单抗的替代负性疗效预测标志物。

        事实上，2017版NCCN指南的更新，主要正是基于上述发现及假说，认为即使是RAS野生型，右侧mCRC不能从抗EGFR靶向治疗中获益，或生存获益很微弱。在近2年的全球主流会议如ASCO、ESMO年会上，原发瘤部位的问题都是备受关注的话题，尤其是2016年10月刚刚结束的ESMO年会，更是专门举办了一个专场来对此进行讨论，可以说，已经向业界传递除了足够的信息：是时候根据原发瘤部位来选择mCRC靶向治疗了。所以，这个时候NCCN指南首次以指南的形式来回应这个问题，就是情理之中的事，即'左右半之争'终于写进指南了。

        那么，为何又说这次的NCCN指南更新又是'意料之外'的呢？

        这主要是是指本次更新的具体内容，即仅仅针对右侧mCRC来限定了抗EGFR靶向药物的使用，却没对左侧mCRC的靶向选择给出倾向性建议。我相信这也将是最有争议的地方。

        对于这个更新，核心是两个信息：

        第一，是不是EGFR单抗不能用于右侧mCRC的治疗了？

        NCCN指南的原文是在EGFR单抗的地方加了后置定语'仅限于左侧结肠肿瘤'（left-sided tumors only），从字面上理解，似乎是指EGFR单抗不能在RAS野生型右侧mCRC中应用了。我的理解，虽然本意上NCCN也许是想做此推荐的，因为从表-1结果、笔者的分析以及NCCN指南最后的讨论部分专门增加的文字阐述可以看出，指南初步认为'右侧原发瘤部位也许是EGFR单抗的另外一个负性疗效预测替代标志物'，如果这一点未来能被证实，那么，'原发瘤位于右侧'将会被当做另一个标准来排除EGFR的单抗治疗。

       但起码在2017版NCCN指南中，我个人认为还不完全是这个意思，首先，这个'仅限于右侧肿瘤'的限定仅用于一线治疗，在二线及后续治疗中，对EGFR单抗的使用是没有限制原发瘤部位的，也就是说，根据NCCN指南RAS野生型右半mCRC在二线以后还是可以使用EGFR单抗的，这在文字讨论部分已经说得很清楚。其次，我们不应该忘记的背景常识是，NCCN指南对于mCRC的一线推荐，其基本常识就是化疗+靶向是mCRC的标准治疗模式，或者说，这种推荐基于将'化疗+Bev'来作为基准对照后给出的，对于和单纯化疗相比的情况，也是数据很不充分的。

        第二，没有强调左侧mCRC中靶向药物选择的倾向性。

        从表-1中的数据可以看出，在左侧mCRC中，不管是和单纯化疗相比，还是和Bev相比，EGFR单抗都显示出显著的生存获益，那么，NCCN指南在强调右侧肿瘤中EGFR单抗可能没效的情况下，为何对于左侧肿瘤，不倾向性优先推荐EGFR单抗呢？我想这个想法是绝大多数人都会有的，包括我，这也是为何我说2017版NCCN指南将会是继2010年错误删除FOLFOX+Cet组合后的又一次会引起轩然大波的更新事件的原因。

        事实上，回想起在2016年ASCO年会上我与Venook教授（CALGB/SWOG 80405研究的PI，NCCN结直肠癌指南专家组主席）的对话，对于NCCN指南的这个更新，我也就不觉得奇怪了，当时我问了他一个问题就是NCCN指南会不会基于原发瘤部位来改变mCRC的治疗选择，他回答说一定会改，我问会怎么改，他当时就说右半不推荐使用EGFR单抗，当时我就追问那基于现有数据，左边是不是优先推荐EGFR单抗，他当时回答是也许不会这样写，因为这些数据表明右侧肿瘤对于EGFR单抗很可能是'无效'，而在左边，数据表明两个单抗都是有效的，只是EGFR单抗的疗效要好于Bev，但是，差别不是那么的大，而且，一个具体方案的选择，除了疗效，还看其他很多方面的东西。

        联想Venook教授的这些话，基本也就是现在NCCN指南讨论部分的文字稿的意思，也许这是美国医生的普遍想法，毕竟，在美国，Bev是国家医保覆盖的mCRC一线标准治疗药物，美国医学界对此深信不疑。从另外一个角度来看，他们提出的Cet与Bev的疗效差异，在右半的差异要大于左半的差异，这个是事实，如果来看头对头研究结果，FIRE-3研究中，左侧mCRC中Cet对比Bev的OS获益占优，HR是0.63，右侧HR是1.44，Bev占优，（Tejpar, JAMA Oncol, 2016）如果转化为Bev 对比Cet， HR将是0.56，小于左侧的0.63。CALGB/SWOG 80405研究的结果也是一样，Cet对比Bev，OS的HR，左侧是0.77，右侧是1.36，后者转换为bev对cet的HR是0.64，也小于左侧（Lenz. 2016 ESMO）。说明在右侧肿瘤中Bev对于Cet的相对获益要大于左侧肿瘤中Cet对于Bev的相对获益。

       也就是说，基于这些数据，Cet与Bev在左侧mCRC的疗效差异还没有大到足以使NCCN专家组优先推荐Cet，如果再考虑到bev在美国是被纳入医保的标准治疗药物、耐受性更好等客观因素，NCCN指南在左侧mCRC治疗中将这两个靶向药物做同等级别来推荐，也就不奇怪了。

对于中国的临床医生，是否会完全采信NCCN的这一策略，相比肯定会存有很大争议。我个人的观点是首先应该承认在左侧mCRC中cet疗效优于Bev这一不争的事实，然后再结合毒性、患者意愿、治疗花费等其他元素来综合考虑，总体来说，还是会优先推荐Cet用于左侧mCRC的治疗。

     总之，近几年内，该话题会持久成为晚期肠癌治疗中备受关注的热点，相信也必将对我们的临床实践产生影响。对于2017版NCCN指南的更新，尽管仍有不尽人意之处，但它仍然是具有划时代的意义，应该欢迎。我好奇的是，现在就等着看ESMO指南会怎样来看部位的问题，何时会纳入指南？会如何推荐，会不会更含蓄一些：右半说得没那么绝对，左半也有些对EGFR的倾向性？拭目以待。