表观遗传与内质网应激（ER Stress）调控丨BioArt学术

BioArt按：3月8日，PNAS在线发表了来自美国MD Anderson癌症中心甘波谊课题组题为“BAP1 inhibits the ER stress gene regulatory network and modulates metabolic stress response”的研究论文。该项研究揭示了在代谢应激条件下，BAP1和PRC1都被招募到CHOP 和 ATF3的启动子上， 调控位于 CHOP 和 ATF3的启动子上的H2A泛素化水平, 从而抑制CHOP 和 ATF3的转录调控，进而影响下游其它基因的表达水平变化，最终解决了细胞中由代谢应激引起的蛋白质错误折叠问题，维持了细胞的存活。该项工作同时找到了连接表观遗传调节和内质网应激反应的新机制。

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论文解读：

细胞依靠营养物质（例如葡萄糖和氧气）产生能量和生物材料，并维持细胞内稳态。 代谢应激反应 (metabolic stress response)，定义为细胞如何以适应性或自杀性方式响应缺乏营养供应，因此对细胞功能和存活至关重要。这其中一种重要的代谢应激反应是非折叠蛋白反应 （unfolded protein response ，UPR） 。UPR, 又叫内质网应激反应（endoplasmic reticulum response or ER stress response), 是一种针对在内质网中出现大量错误折叠的蛋白质的应激反应。 当细胞的内质网出现大量错误折叠蛋白质时, 内质网可以激活一系列转录因子, 包括 XBP1、ATF3/4/6和 CHOP, 由这些转录因子进一步调控大量下游基因表达, 并引发一系列适应性反应以保护细胞持续存活。 但另一方面, 如果蛋白质错误折叠问题不能被解决，最终将引发细胞死亡。 这个领域一直是国际研究热点方向。 2014年，素有美国诺奖之称的 Lasker Award就颁发给了发现 UPR 的美国加州旧金山大学的 Peter Walter教授和日本东京大学的 Kazutoshi Mori教授（下图）。

图片来自拉斯科基金会官网

然而说到基因转录调控, 近年来另一研究热点无疑是表观遗传学 (epigenetics), 包括细胞怎么通过组蛋白的修饰来调控基因表达 (有意思的是,前不久朱冰老师和饶毅老师还就遗传学和表观遗传学哪个重要进行了一场关注度颇高的辩论, 虽然结论是仁者见仁，智者见智，但从侧面也验证了表观遗传学的重要性和关注度)。尽管UPR牵涉到大量的转录调控, 怎么通过表观遗传来调控UPR介导的转录调控还不清楚。

组蛋白的修饰有多种, 包括甲基化、乙酰化 和泛素化 (methylation, acetylation, and ubiquitination)等。组蛋白泛素化中有一种是 H2A K119的泛素化，研究表明这种修饰化由泛素化酶 polycomb repressive complex 1 (PRC1) 和去泛素化酶 BAP1来调节, H2A K119泛素化水平与调控基因表达密切相关 。

比较有趣的是，来自美国德州 MD Anderson 癌症研究中心的甘波谊教授的课题组发现， 在代谢应激（比如葡萄糖缺失）条件下，BAP1和PRC1都被招募到CHOP 和 ATF3的启动子上，调控位于 CHOP 和 ATF3的启动子上的H2A泛素化水平，从而抑制CHOP 和 ATF3的转录调控，这进一步导致下游大量其它基因的表达水平变化，其最终目的是帮助细胞解决由代谢应激引起的蛋白质错误折叠问题， 从而维持细胞继续存活。 相应的, BAP1缺陷细胞对代谢应激诱导的细胞死亡更加敏感, 而体内实验表明，BAP1缺失小鼠也对衣霉素(tunicamycin，ER Stress激活剂)诱导的肾损伤更加敏感。

工作模型

这项研究最终找到了连接表观遗传调节和内质网应激反应的新机制。有意思的是，BAP1是一个抑癌基因, 其失活突变发生在好几种人类癌症中, 包括肾细胞癌、黑素瘤和间皮瘤 (renal cell carcinoma、melanoma和 mesotheliomas) 。跟其他一些抑癌基因（比如p53）往往促进细胞死亡的方式不同，这项研究表明, 作为抑癌基因, BAP1反而促进在代谢应激条件下的细胞生存。该研究可以为进一步了解癌症中BAP1的功能提供新的概念框架。

甘波谊教授简介

甘波谊，现任美国MD Anderson癌症中心助理教授。1997年本科毕业于复旦大学微生物专业，2000年继续在复旦大学获得遗传学硕士学位，2006年在康奈尔大学获得博士学位，2006-2011年在哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所Ronald A. DePinho教授课题组做博后（Ronald A. DePinho 2011年move到MD Anderson癌症中心做全职president， 2012年当选为美国科学院院士，昨天也就是3月8日正式辞去了president的职位。），2011年起在MD Anderson癌症中心担任Tenure-track助理教授，主要研究领域为肿瘤代谢，曾以第一作者或通讯作者身份在包括Nature、Cancer Cell、Nature Cell Biology、PNAS、Cancer Research、JCB、JBC、Oncgene等杂志上发表多篇论文。