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▲ 罕见病与遗传的关系 从专业角度来看，罕见病其实并不罕见，且各国并无统一标准。罕见病家族十分庞大，多数是由于遗传物质异常造成的，人类遗传基因，可以达到2-3万个结构基因，其中任何一个基因发生变异，都有可能造成某种特定的遗传病，所以尽管每一种遗传病发生概率低，几千种遗传病累计下来，就是庞大的数目。罕见病85%左右是属于遗传病，而遗传病大部分是包括在出生缺陷当中的，中国出生缺陷率能达到5.6%，目前胎儿医学对胎儿进行的产前诊断，很多工作是进行对罕见病的诊断。 ▲ 最高境界的一级预防 预防胎儿出生缺陷，遵循三级预防的机制，那三级预防的最高境界是什么呢？在夫妇受孕之前，采取相应措施，杜绝疾病发生，就是一级预防。一级预防所能采取的措施很多，最常见的是补充叶酸、调理生活方式、避免接触环境致畸物等，此外也包括有效的遗传致病基因携带筛查等等。事实上，几乎每个人都会携带一定的遗传致病基因，但是当夫妇两个人携带了相同的致病基因，孩子先天遗传病、出生缺陷的发生率就非常高，所以在精卵结合之前进行遗传基因的携带筛查，是我们现在所做的一项重要工作，也是胎儿医学努力的方向。举例来说，先天性耳聋的发病率相对较高，提倡对正常夫妇的耳聋基因进行筛查，这也属于一级预防。 ▲ 二级预防把握有限的时间窗 在妊娠过程中进行胎儿出生缺陷的诊断筛查，也是目前广泛开展的，比如说，医学影像检查如B超、核磁；血生化筛查有唐氏筛查，孕妇外周血游离DNA筛查胎儿染色体病，另外羊水穿刺、脐带血穿刺、绒毛细胞检测等，都属于二级预防范畴。在胎儿出生之前，如果发现严重致死性或者影响生活的疾病，根据家属意愿，只能选择终止妊娠。在有限的时间窗，做到最有效的筛查。现在国内产前筛查、产前诊断，主要是在不同的孕周进行不同疾病的筛查。从传统意义上讲，很多人都认为染色体畸变具有家族遗传性，实际上95%以上都是生物界自然发生的自然现象，大家都知道基因突变，却没听说过染色体畸变，其实都是遗传物质发生的突变。胎儿出生的染色体病种占比例最高的是21—三体综合征患儿，因为这种孩子出生后能够存活，但会表现严重的缺陷，所以筛查这一步也是很有必要的。大家都知道唐氏儿智力低下，多发畸形，甚至于后期还容易患白血病，肿瘤……对于家庭和社会都会造成很大负担，针对健康孕妇，进行唐氏筛查的目标主要是筛查21号染色体，这是非常重要的一项筛查。此外整个孕期超声筛查非常重要，检查的时间段如下： 孕12周：B超重点核对胎儿发育和孕周是否相符合，其中重要的一个指标就是颈项透明层厚度（NT）值， NT值增厚往往提示胎儿有可能发育异常如21三体、18三体，性染色体异常等都与之可能相关。 孕20-24周：B超大排畸，通过影像学，选择一个最合适的时机进行胎儿全身器官、骨骼、脏器的测量，从中发现胎儿的结构异常。 孕28-32周：补漏排畸，有一些骨骼异常的代谢病，比如说先天软骨发育不良，成骨细胞发育不良，或者是骨骼疾病，往往在妊娠的中晚期才能够从影像学上表现出来。 上述几个时间点，一定要抓住，尽管都是影像学B超检查，但是不同时期查的重点不一样。再根据发现的特殊情况，有针对性地处理：比如心脏发现异常，20周以后就可以做胎儿超声心动检查，观察胎儿心脏细致结构。比如脑室增宽，或者脉络从囊肿，或者脑部结构异常，通过脑部的核磁检查，也基本能够查清。 ▲ 三级预防抓住最后一线机会 因为绝大多数遗传病是没有治疗方法的，只能改善症状，或者任其发展，目前的医学可以说束手无策。所以说三级预防是一种被动的预防，但是由于种种原因，这最后一线机会也需要抓住，尽早给予处理。例如对新生儿进行普查，国内多年所做的苯丙酮尿症筛查，一旦发现苯丙酮尿症，可以进行特殊饮食的治疗，那么这孩子今后可以是一个健康孩子。可是像这一类能治疗、改善的遗传病是凤毛麟角。
▲ DNA、基因与染色体的关系 控制生物遗传的基本物质是DNA，而基因则是指控制某一性状的DNA片段，基因位于染色体上，每一条染色体上都有许多不同的基因，它们分别控制不同的性状。遗传病就是人类遗传物质发生了异常改变，其实从DNA到基因到染色体，这都是遗传物质，只不过是以不同形式存在，基因病和染色体病是两个不同的概念。 基因病：通俗的说是由于基因引起的疾病，分单基因病、多基因病和基因组病。经典的单基因病如苯丙酮尿症，由于苯丙氨酸羟化酶的异常；白化病是由于酪氨酸羟化酶的异常，都是因一个基因异常所致，故称单基因遗传病。总而言之，人体的各个性状，包括头发、皮肤颜色、眼睛，或者身体内部各种各样的酶、神经，都是由相应基因决定的，一个基因的缺陷，就会导致一种组织或酶的缺陷，称单基因病。 染色体病：人类23对染色体，多一条、少一条，或者结构发生异常，就会涉及成百上千个基因表达异常，而且基因之间的作用是不协调的，所以说染色体病会造成人体各个器官的异常，一般都称之为综合征。比如21三体综合征，除了智力低下，还有骨骼异常、肌肉异常、心脏异常等等，都是由21号染色体异常所致。临床上医生需要明确这些基本概念。
▲ 医生不学习已经跟不上技术的进步 近年来，胎儿医学，发展迅猛，全都是源于人类基因组计划的巨大成功。十几年前，不管就医还是行医，对人类基因组这事并不清楚，有很多遗传病是检测不出来的，只能告诉患者可能是什么病，最终很多有家族遗传病病史的家庭，由于不能进行目标精确的产前诊断，失去生育的机会。通过现代技术的筛选，能够生出更多正常孩子，也是医学巨大的进步。罕见病不仅仅是产科医生一个科的医生能完成的任务，这需要整个社会的努力。另外科普是一个很重要的事情，科普知识不普及，大众不认识、不知道如何去做，也不会主动来花钱进行筛查，一级预防目前做起来有一定的难度，重任就落在了二级预防上。随着分子遗传学的进步，社会宣传，我们非常欣喜的看到，大众更深入认识这个问题了，要求也越来越高了，反过来推着医生往前走。有的夫妇问的问题非常专业，作为医生，如果基本功不够，甚至答不出来。选择恰到好处的宫内诊断方法，进行遗传学的检测，是目前需要各大基因公司、产科医生等来共同努力完成的，所以需要医生不断去学习和提高。 ▲ 有的放矢的选择遗传诊断技术 一种疾病来了，你是选择染色体病的筛查，单基因病的筛查，还是选择基因组的筛查？遗传学的检测方法非常多，而且每一种检查方法又特别昂贵。现在有很多相同症状，却不是一个基因引起的。比如很多人会问：“大夫我就想查我孩子是不是智力低下？”这个问题太宽泛了，造成智力低下的病种成千种，如何诊断？选择什么方法？非常难。遗传学检测方法，对于我们来讲是一个考验、一个挑战。让病人少花钱，又能准确找到致病基因，提高检查的命中率并不容易。 ▲ 患者的高度参与也是成功必备要素 遗传咨询，在这当中起到了非常大的作用。因为很多患者，拿到一张遗传学检测报告，就想得到一个明确答案，这是不现实的。专业的遗传咨询医生并给不了患者一个很快的答案。遗传咨询是一个系统工程，需要详细的询问病史，了解症状、生育史、夫妇健康状况，甚至工作、生活、整个家族的情况，才能大致理出一个思路，然后再给选择。患者一定要认认真真和医生做面对面的遗传咨询，包括家属一块参与遗传咨询，这样的检查准确性高，诊断更精准。 编后语： 对于遗传咨询很多医生不太认识，因为遗传咨询是一个基本功，很多不是轻易就能做到的。因此，希望通过此次机会呼吁大家提高对于产前咨询、产前诊断的学习热情，更好的服务于大众，让我们将产前筛查、产前诊断做到极致，让我们的罕见病患者多一份希望。 【专家简介】  许怡民，北京和美妇儿医院主任医师。20世纪80年代初，毕业于首都医科大学。曾就职于首医大附属复兴医院从事妇产科临床工作三十余年，临床经验丰富。专业擅长除妇科内分泌疾病、不孕症诊疗之外，多年来潜心研究妇产科遗传理论与实践，三十多年来不间断地从事产前出生缺陷筛查与诊断、预防出生缺陷及遗传优生咨询工作。对细胞遗传及分子遗传学技术的妇产科临床应用及分析颇有成就，曾于妇科遗传室致力于人类染色体培养及核型分析，在世界上首报5例新核型。近年来，在无创DNA技术的产前应用、基因测序及胎儿先天缺陷的宫内筛查咨询方面积累了丰富的经验。已对20000多例孕妇或不良孕产史孕妇进行了无创DNA产前筛查咨询指导，对不良生育史夫妇进行了孕前优生指导及基因检测。工作亦得到业界内的认可。相关论文《9791例NIPT临床经验及遗传咨询》《9791例无创DNA产前筛查分析》已在发表于《中国产前诊断》杂志。 扫描下方二维码对接张岩教授转会诊服务：
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