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以前在复习 “钴胺素代谢和高同型半胱氨酸血症” 相关文献时，有多篇文章提及 “笑气滥用” 可影响钴胺素的代谢，导致神经系统损伤。当时只觉得这家伙离中国老百姓的生活应该很遥远，也始终没有太关注，直到焉老板去年接诊一位25岁的海归。 这位小伙因“行走不稳、记忆力减退半年，加重伴肢体无力、二便潴留5个月” 来诊，脊髓MRI（如下图）示颈髓LETM；肌电图检查（如下图）显示“神经源性损害，以运动神经轴索损伤为主，下肢重于上肢”；尿有机酸和血脂酰肉碱检测显示甲基丙二酸血症，患者还有贫血。到此觉得代谢病应该没有问题，原发还是继发？原发的话，会不会是以cblC缺陷为代表的钴胺素细胞内代谢缺陷所致呢？这时病人的朋友提供了一条重要的线索，这小伙子在米国患上了抑郁症，长期 “吸笑气” 来获取快乐的感受，答案由此跃然纸 这时到网上一搜 “笑气滥用”，才知道自己实在是out了，“笑气”竟已经成为 “食品添加剂和买笑工具” 而深入我们国民的日常生活，风靡国内各大城市的夜店、酒吧甚至高校，被广大的抑郁症群体以及盲目追求刺激的青年人群所接受，更可怕的是这劳什子在网上便可以名正言顺、轻轻松松的购得。所以现今当你碰上一个不明原因的脊髓病、周围神经病或脑病的患者，如果他有抑郁症，如果他又潮又fashion、经常出入酒吧、夜店，那一定要警惕 “笑气中毒” 这一鉴别诊断！ 何谓笑气呢？ 笑气（laughing gas）是一氧化二氮，即氧化亚氮（nitrous oxide）的别称，为无色有甜味的气体，是一种氧化剂，化学式为N2O ，在一定条件下（如高温）能支持燃烧，但在室温下稳定。一氧化二氮是英国科学家约瑟夫·普利斯特里在1772年发现的，1799年英国化学家汉弗莱·戴维发现吸入该气体可以使人丧失痛觉、感到欣快、致人发笑，但同时仍能保持清醒的意识，故又称其为“笑气”，其麻醉机制与NMDA受体阻断有关、而致笑机制与其刺激内啡肽的释放有关。 以后不久，笑气就被当作麻醉剂使用，尤其在牙科领域。笑气还能溶于水、乙醇、乙醚及浓硫酸，可以用来作为火箭、赛车的助燃剂。而笑气另外一个广泛的用途就是给饮料增添气泡、增强口感，不少的咖啡、奶茶中都会添加（细思极恐，曾有一段时间迷恋上某品牌奶茶，或许是它的缘故）。 近年来，笑气作为NMDA受体拮抗剂和内啡肽促泌剂又被一些科学家推崇用于缓解重度抑郁和难治性抑郁，并观察到了显著的疗效。在这里想吐槽的是，科学家做实验可以规定剂量、次数，但真正由病人掌控的时候恐怕就会出现脱管、滥用，有人为了追求快感有时一天竟可以吸食笑气数十次之多。 而最近一两年，国内的夜店、酒吧为了迎合年轻人喜欢寻求刺激的心态，悄然兴起 “吹气球”、“嗨气球”，据说“上头快、没伤害”，关键是相对便宜还不违法，这种气球里装的就是所谓的笑气，值得一提的是目前笑气尚未被国家法律列为毒品并限制使用。如何罐制气球呢？先将液态一氧化二氮贮存在大、小不同的压缩罐内，小压缩罐就像一枚子弹，需要时将压缩罐连接奶油枪、奶油枪的另一端套上气球，扣动奶油枪的扳机，气球就会注满笑气，据说笑气气球的价格是10-20元。 笑气如何会导致“乐极生悲”呢？ 笑气中毒分急性中毒和慢性笑气滥用中毒两种。急性笑气中毒多为吸食过量所致。笑气为惰性气体，过量可引起缺氧窒息；另外笑气对人体呼吸道粘膜具有强烈的刺激作用，可引起上呼吸道局部刺激症状及急性肺水肿；最严重的是笑气吸收入血后，可呈现亚硝酸样作用，引起血管扩张、血压下降、血红蛋白变性失去带氧能力，最后缺血缺氧、昏迷死亡，这时候可用美蓝解毒。慢性笑气滥用中毒则与笑气干扰钴胺素的代谢相关，以神经系统损害的症状最为突出。 笑气滥用所致神经损伤的机制 我们先看下面三张图
上面两张图大家都应该很熟悉，曾在我以前的钴胺素代谢及高同型半胱氨酸血症的讲座和课件中多次出现。甲钴胺是蛋氨酸合成酶的辅酶，使甲基四氢叶酸转化为四氢叶酸，再使同型半胱氨酸添加甲基转化为蛋氨酸，如甲钴胺缺乏或蛋氨酸合成酶缺陷则会导致高同型半胱氨酸血症，相应的蛋氨酸循环的下游及与其环环相扣的叶酸循环也会出现问题。而该代谢环路与胆碱、髓鞘碱性蛋白、核糖核酸等的合成息息相关，也就是说如该环路若不能通畅进行，则神经系统损伤的症状往往最为突出。而腺苷钴胺是甲基丙二酰辅酶A变位酶的辅酶，它的缺乏则会导致甲基丙二酸血症及线粒体功能异常。而在上述催化过程中甲钴胺及腺苷钴胺中心的三价钴被还原为一价钴（如下图右侧所示）。
Lab Med Fall 2015;46:312-315 DOI: 10.1309/LM0L9HAVXCHF1UQM 钴胺素中心的三价钴变成一价钴后具有高度的亲核性，氧化亚氮也就是笑气极易与其发生化学反应被还原成氮气和一个羟基，产生的羟基又可以使蛋氨酸合成酶失活，而一价钴被不可逆的被氧化为无活性的二价钴，并被优先排出体外。从而引起钴胺素代谢缺陷、甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症。由于笑气主要干扰钴胺素的细胞内代谢，所以在疾病早期及进食正常的人群，外周血钴胺素的水平可以正常。
Brain Sci. 2014, 4, 73-90; doi:10.3390/brainsci4010073 而笑气滥用引起神经系统损伤的另一个可能机制则与继发的高同型半胱氨酸血症有关（如上图）。同型半胱氨酸极其不稳定，在有氧气存在的情况下，两个同型半胱氨酸分子会发生反应形成大量的超氧自由基（ROS），激活LDL促进动脉粥样硬化的进程、激活凝血系统等。另外过量的同型半胱氨酸可以激活NMDAR引起钙内流及线粒体内的钙超载启动细胞的凋亡过程。 笑气滥用中毒的临床表现 可以参见下图钴胺素缺乏之临床表现
2016年台湾长庚医院（Clin Neurophysiol. 2016 Oct;127(10):3288-93）对32例笑气滥用导致的周围神经病患者进行了回顾性分析，平均年龄23岁，每人平均1天用量超过10罐以上，平均暴露期21个月，11人有血维生素B12水平降低，18人有高同型半胱氨酸血症，7人伴后索受累为主的脊髓损伤，周围神经损伤以运动轴索损害为主的长度依赖性的周围神经病，伴高同型半胱氨酸血症患者的症状较重、预后较差。 下图为一例30岁男，一年中每天吸食笑气100余罐。
结语 1. 笑气滥用在现今社会、特别是年轻人群并不少见，要警钟长鸣。 2. 特别是出现亚联样表现脊髓病和以运动轴索损伤为主的周围神经病时要警惕笑气中毒。 3. 甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症的患者需要排除笑气滥用 4. 外周血钴胺素水平正常不能排除笑气中毒 5. 奉劝年轻的朋友 “买笑虽不难，但小心乐极生悲”
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