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2016年春，一位25岁的小伙子走进了上海市肺科医院肺循环科的门诊，原来他前几天准备去切除扁桃体，但是住院期间却发现有明显的低氧血症，因此耳鼻喉科医生说：先别做手术了，先找呼吸科医生看看吧。 小伙子两岁时体检发现尿隐血阳性，19岁时经肾活检确诊为IgA肾病。爸爸妈妈以此为由，让他平时多休息，少活动。小伙子毕业后从事程序员工作，但平时很少和同事们一起去玩，稍微活动多一些就感觉累。但是他平时没有注意到这个，只觉得自己身体素质不好。 进入肺循环科病房后，医生给他做了体格检查，发现小伙子口唇紫绀，有杵状指（趾），双肺呼吸音清，没有听到罗音；心脏的听诊也是正常的。 上图 患者的杵状指 实验室检查：
因此，肺静脉闭塞病/肺毛细血管瘤病（PVOD/PCH）被高度怀疑，予以氧疗。为了确认诊断，进行了EIF2AK4突变的基因检测，结果为阴性。 小伙子回家后，体力越来越差，吸氧的时间也越来越长，最后也放弃工作在家。可怜他的父母亲只有这么一个儿子，不离不弃四处求医。 第一次出院的五个月后（2016年11月），患者突然出现恶心和呕吐，气急加重，于是再次来到肺科医院肺循环科求助。这一次的化验检查有了新的变化：
就这样，可怜的小伙子在家里靠着药物和氧气又生活了2年，虽然病情曾一度好转，2017年5月复查血红蛋白回升到了119g/L，心超显示的肺动脉收缩压（PASP）（47 mmHg）。 可是，好景不长，2018年9月他的病情再次恶化，表现在贫血严重加重和肺动脉压力进一步增高，相关的化验结果如下：
肺循环科的医生们陷入了沉思？他们将病人的情况罗列了一下：
就在大家苦思冥想的时候，有人突然发现了一个问题：该患者血清同型半胱氨酸异常增高192 μmol/L (正常值: <15 μmol/L)。这能不能成为一个突破口呢？于是大家一边查阅资料，一 边请教儿科专家。儿科专家的建议是进一步查甲基丙二酸的水平。不查不知道，一查吓一跳，患者血浆甲基丙二酸的水平明显增高（101.5 μmol/L [正常值：0.2–5.6 μmol/L]），高度怀疑甲基丙二酸血症。再对其尿样行质谱分析显示甲基丙二酸-2（50.97μmol/L [NV:0.2–3.6μmol/L]）和2-甲基-3-羟基丁酸-1-2（50.97μmol/L[NV:0–0.3μmol/L]）异常增高。 肺循环科医生终于迫近真相了，他们动员患者进行遗传分析检测，结果显示，该患者MMACHC基因的杂合突变位于染色体1（GRCh37）c.80A>G，p.Gln27Arg和c.394C>T，p.Arg 132X上。最终该患者被诊断为成人迟发性钴胺素C（英文缩写cbl-C）缺陷。 确诊后，该患者开始服用维生素B12、甜菜碱、左旋肉碱和叶酸，患者的呼吸困难在6个月内得到缓解。开始治疗后一年复查的CTPA扫描显示弥漫性肺部病变显著减少。复查超声心动图和RHC显示轻度PH，右心功能恢复正常。2021年1月化验结果如下：
随着治疗后情况的好转，小伙子又逐渐恢复了精气神，可以出去散步活动了，原来丢掉的工作也再次得到了。他的父母再次收获健康的儿子，无比开心。而作为医者，能再造生命奇迹，也是无比荣光的事情。 以下是患者几次化验检查结果的总结： 肺循环科的医生们查阅文献，发现这是全球首例报告的成人Cbl-C缺陷引起的肺动脉高压病例，并且刚刚发表在《欧洲心脏病杂志》（《European Heart Journal- case reports》），作者是赵勤华、王岚、吴文汇（前三位是上海肺科医院肺循环科，傅立军（上海儿童医学中心）。 该文章虽为短篇临床病例报告，却体现出国际期刊对罕见病例的重视程度，也体现了上海市肺科医院肺循环团队在该领域的诊治水平。 讨论： 要了解这个病的来龙去脉，我们要复习一下大学时的生物化学知识了，来讲讲同型半胱氨酸和甲基丙二酸吧。你是不是听到“生化”就“方”了？ 血浆同型半胱氨酸（英文缩写Hcy)是蛋氨酸代谢过程中的中间产物,血浆中存在氧化型和还原型HCY两种形式，氧化型含二硫基，包括同型胱氨酸和 胱氨酸；还原型含硫基，包括同型半胱氨酸及半胱氨酸。正常机体存在少量同型半胱氨酸，还原型仅占 2%。 Hcy 在细胞内代谢途径有三条：（1）Hcy在蛋氨酸合成酶及辅酶维生素B12参与下，与5- 甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase , MTHFR）催化下还原而来；（2）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionineβ–Synthase，CBS）及 辅酶维生素B6参与下，与 丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨；（3）Hcy在细胞内形成后排出至血浆参加循环。 在同型半胱氨酸代谢过程中，维生素B12和叶酸起了重要的作用，Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统、 叶酸、 维生素B12和维生素B6的缺乏、MTHFR、甲硫氨酸合成酶(MS)、CBS的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症 。由于维生素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，叶酸是体内甲基的供体，当两者缺乏时可导致MTHFR及CBS活性的降低，阻碍蛋氨酸的再生成，从而造成了Hcy在体内的蓄积。血清叶酸和维生素B12水平与血浆Hcy水平呈负相关关系，叶酸和维生素B12的水平越低，血浆Hcy水平越高。 除了同型半胱氨酸，第二个要介绍的是甲基丙二酸，这是个什么物质呢？ 人体进食蛋白质后，会分解成各种氨基酸，部分氨基酸代谢成丙酰辅酶A，继续代谢成甲基丙二酶辅酶A，最后转化成琥珀酰辅酶A。如果这条代谢途径出了故障，则甲基丙二酰辅酶会变成甲基丙二酸。当人体内甲基丙二酸堆积后，会导致一系列的病变，我们称之为甲基丙二酸血症。 通常婴儿一出生即可发病，患者临床表现常无特异性，常常被误诊为一般围产期脑损害、 败血症、急慢性脑病或脑变性病，常见喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智力、运动落后或倒退，急性期可见昏迷、呼吸暂停、 代谢性酸中毒、 酮症 、 低血糖、高乳酸血症、 高氨血症 、高甘氨酸血症、肝损害、肾损害，严重时脑水肿、脑出血。患者神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，变位酶缺陷患者常较钴胺素代谢异常患者神经系统损害出现早，并且严重。少数钴胺素代谢异常所致良性甲基丙二酸尿症患者可于成年后发病，甚至终身不发病。 甲基丙二酸血症，属于常染色体隐性遗传。因为甲基丙二酰辅酶A变位酶（维生素B12无反应型）或辅酶腺苷钴铵缺乏（维生素B12反应型），导致L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积所致。甲基丙二酸血症致病机理包括两种变位酶酶蛋白缺陷产生的完全性变位酶缺陷(mut0)和部分缺陷(mut-)；两种腺苷钴胺素(AdoCbl)合成缺陷，即线粒体钴胺素还原酶(cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(cblB)缺乏；以及3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)。 Cbl-C缺陷是MMACHC致病性突变引起的细胞内钴胺素代谢异常的一种罕见的先天性出生缺陷。MMACHC缺乏会影响膳食维生素B12转化为其代谢活性形式，即甲钴胺和腺苷钴胺，导致甲基丙二酸和同型半胱氨酸蓄积。 根据发病年龄，cbl-C缺陷分为早发型（12个月前发病）和晚发型（12个月后发病）。报告的患者中约90%早期发病严重，预后差。相比之下，很少有迟发病例报告。晚发型cbl-C缺陷患者通常表现较轻，除溶血性尿毒症（HUS）外，预后相对较好。认知障碍是cbl-C缺陷最常见的症状，其次是脊髓病、共济失调和癫痫发作。cbl-C缺陷的症状与发病年龄密切相关。在学龄前儿童中，HUS和PH是主要症状，而在大儿童/青少年中，精神症状、认知障碍和共济失调/构音障碍是最常见的表现。成人除认知功能下降和共济失调/构音障碍外，血栓栓塞事件、神经病/脊髓病和非HUS肾病也是主要特征。 肺动脉高压是cbl-C缺陷的一种严重而罕见的并发症。在成人中，仅报道过18岁的男性和20岁的女性被诊断为cbl-C缺陷合并PH，同时伴有严重肾血栓微血管病变和高血压。Cbl-C缺陷合并PH以及弥漫性肺损害仅在少数儿童迟发病例中报道。因此，该患者可能是第一个以低氧血症、弥漫性肺损害和PH为主要表现的成人Cbl-C缺陷患者。该患者的罕见表现对于准确诊断是一个巨大挑战，导致准确诊断和治疗的延迟。 cbl-C缺陷相关PH发病机制尚不清楚。既往研究表明，PH的主要原因与同型半胱氨酸和甲基丙二酸血症所致的肺微血管病变有关。这些毒性代谢产物可能导致内皮损伤，促进血管平滑肌的血管收缩和细胞增殖，增强血小板聚集，从而形成微血栓，并导致随后的肺血栓微血管病。此外，甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症并存，可能增加肺毛细血管通透性，导致肺部弥漫性磨玻璃影改变。 针对cbl-C缺陷的治疗主要是维生素B12、甜菜碱和叶酸的联合补充。大多数晚发型cbl-C缺陷患者对这些治疗的良好反应。据报道，大约20例晚发型cbl-C缺陷合并严重PH的患者接受了cbl-C治疗和PAH靶向治疗，包括单药治疗和联合治疗。经过2-3个月的治疗后，大多数患者的临床症状和实验室参数都有所改善，包括低氧血症和PH情况。根据文献报道，经过6个月至1年的治疗，部分患者肺动脉压力恢复正常，但也有儿童在治疗的第一个月死于右心衰竭。重要的是，如果没有合适的cbl-C治疗，仅PAH靶向治疗的效果有限，这表明正确诊断PH病因对于选择合适的治疗至关重要。 Cbl-C缺陷是一种少见的PH病因，成人可出现严重PH和弥漫性肺部病变。该病例提示，在诊断PH时，应仔细进行代谢筛查，在鉴别诊断PH时应考虑代谢障碍所致PH。 |
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