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甲基丙二酸血症（MMA）是一种常见的有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病。主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoAmutase, MCM）或其辅酶钴胺素代谢缺陷所致。1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。 1. 病因及分型： 1.1病因 甲基丙二酸是异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物，正常情况下在MCM及AdoCbl的作用下转化生成琥珀酸，参与三羧酸循环。MCM缺陷或AdoCbl代谢障碍导致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多脏器损伤。 至少有9种不同的基因突变会引起MMA表型，这些突变被归类为下述互补群：mut0、mut-、cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH及cblJ。 1.2 分型 1.2.1根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷及其辅酶钴胺素（VitB12）代谢障碍两大类。 MCM又分为无活性者为mut0型，有残余活性者为mut-型。 辅酶钴胺素代谢障碍包括：腺苷钴胺素合成途径缺陷(cblA、cblB和cblH)、钴胺素还原共同途径缺陷(cblC和cblD)或溶酶体钴胺素转运途径缺陷(cblF、cblJ)干扰辅因子钴胺素的形成。 有统计称：mut0、mut-、cblA和cblB缺陷分别发生于约30%、10%、30%和20%的MMA患者中。cblC、cblF及cblJ缺失可导致所有病例发生MMA合并高胱氨酸尿症，而cblD缺失可能导致MMA、高胱氨酸尿症或MMA合并高胱氨酸尿症。cblC是这几种互补群中最常见的类型，全世界已报道了超过100例，并已发现了所有互补群的分子学基础。 1.2.2根据维生素B12负荷试验结果，分为VitB12有效型和无效型。即连续三天肌内注射VitB12 1mg/d，若症状好转，生化异常改善，则为VitB12有效型。 2. 临床表现 MMA临床表现各异，缺乏特异性，呈急性、间歇性、慢性进行性病程。随着新生儿筛查的普及，在无症状时期得到诊断的MMA患儿逐渐增多。其临床表现可呈现出一系列神经系统损害，严重时引起酮症酸中毒、低血糖、高血氨、高甘氨酸血症等生化异常，往往易于误诊，最常见的症状和体征是反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动生长障碍、智力及肌张力低下。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷患儿出生时可正常，在发热、感染、饥饿、疲劳以及外伤等应激状态等因素诱发下引起急性代谢紊乱，出现类似急性脑病样症状如脱水、昏迷惊厥、酸中毒、酮尿、低血糖、呼吸困难、肌张力低下等并发脑病，早期死亡率极高，预后不良。 主要表现：①神经系统损害，尤其是脑损害大多位于双侧苍白球，可表现为惊厥、运动功能障碍以及舞蹈手足徐动症。②智力落后。③生长发育障碍，大多患儿体格发育落后，尤其是新生儿期发病的患者，可见小头畸形。④肝肾损害、肝脏肿大、肝功能异常及肾小管酸中毒、间质性肾炎等慢性肾损害，严重时合并溶血尿毒综合征。⑤血液系统异常，多见巨幼细胞性贫血、粒细胞及血小板减少，严重时出现骨髓抑制。⑥免疫功能低下，以皮肤损害为主。⑦其它：可并发肥厚性心机病或血管损害、胰腺炎、视神经萎缩以及骨质疏松。 其中VitB12有效型：早发型多于1岁内起病，迟发型多在4岁以后出现症状，可合并多系统损害。VitB12无效型：是MMA新生儿期发病最常见的类型，多由于变位酶缺陷引起。出生时可正常，可迅速进展为嗜睡、呕吐并有脱水，继而出现代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力低下并发脑病。mut0型患儿比其他类型更早出现症状，80%出生第一周发病。 此外，也有报道一些无症状的“良性”甲基丙二酸血症患者。 3. 检验、检查 可见代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱，白细胞、血红蛋白及血小板减少，血糖降低、血氨升高、尿酮体及尿酸升高，肝肾功能异常等。 3.1 特殊检测 通过气相-色谱质谱（gas-chromatographymass spectrometry, GC-MS）检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱（tandemmass spectrometry, MS/MS）检测血丙酰肉碱（propinoylcarnitine,C3）是确诊本症的首选方法。 3.2 酶学分析 可通过皮肤成纤维细胞、外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞，酶活性检测、互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型。 3.3 基因检测 基因突变分析是MMA分型可靠的依据。如MCM编码基因为MUT，定位于6p21.1；cb1A基因被定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2；cblB基因定义为MMAB定位于12q24；cblC编码基因命名为MMACHC，位于1p34.1。通过对以上几种类型基因突变的检测，可明确分型。 3.4 影像学检查 甲基丙二酸血症患儿脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。MRI 显示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩、脑积水等。 3.5 病理活检 甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析可见脑萎缩、弥漫性神经胶质细胞增生、星形细胞变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑及内囊细胞水肿、空泡形成等。 3.6 脑电图 近来发现MMA伴惊厥患儿脑电图主要呈高峰节律紊乱、慢波背景伴痫样放电，而无惊厥患儿脑电图为局灶性样放电和慢波背景。动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能、维生素B12疗效，及抗癫痫药物治疗都是有意义的。 3.7 产前诊断 如果孩子明确诊断，那么父母下一胎怀孕时胎儿患病的概率为1/4。当母亲孕期4个月时，可以做羊水穿刺，对羊水进行相应的代谢分析，即可确定胎儿有无上一胎患儿的遗传病（对于典型的有机酸尿症，准确率可达99%以上）。 4. 治疗及预后 治疗原则为减少代谢毒物的生成和/或加速其清除，主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物、器官移植等方法进行治疗。 4.1 MMA急性期治疗 甲基丙二酸血症急性期治疗应以补液、纠酸为主，同时应限制蛋白质摄入，供给适当的热量。 4.2 MMA长期治疗 4.2.1 饮食治疗 原则是低蛋白、高能饮食，减少毒性代谢产物蓄积。使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉。由于这些氨基酸为必需氨基酸，故特殊配方奶粉不能作为蛋白质的唯一来源，应进食少量天然蛋白质。维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.8~1.2g/kg/d，蛋白质总摄入量婴幼儿期应保证在2.5～3.0g/kg/d，儿童每天30～40g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉补充。维生素B12有效型患儿蛋白饮食限制不需过于严格，尤其对于合并同型半胱氨酸血症患儿，维生素B12治疗效果显著，大部分患儿不需要特殊奶粉治疗，对于确实需要者，由于自身蛋氨酸合成障碍在使用过程中需要监测血液中蛋氨酸浓度，以防蛋氨酸缺乏。 4.2.2 药物治疗 ①维生素B12。②左旋肉碱。③甜菜碱：用于合并同型半胱氨酸血症患儿，500～1000mg/d，口服。④叶酸：用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿，10～30mg/d，口服。⑤维生素B6。⑥甲硝唑或新霉素，可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用可引起肠道菌群紊乱，应慎用。⑦氨基甲酰谷氨酸以及苯甲酸钠治疗，可改善高氨血症以及高甘氨酸血症。⑧应急时使用胰岛素或生长激素，可增加蛋白及脂质合成并改善体内代谢。 4.2.3 肝、肾移植治疗 对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗。有研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷，不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展[18]。肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度。也有研究认为肝-肾联合移植可能比单独肝移植要好，但其长期预后及移植存活率仍不确定。 4.3 预后 甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型、发病早晚以及治疗的依从性。维生素B12有效型预后较好，其中cblA型预后最好；维生素B12无效型预后不佳，mut0型预后最差。近年来随着诊断技术的提高和新生儿疾病筛查的普及，甲基丙二酸血症的诊断越来越早，有利于早期有效的治疗并改善长期预后。
本期小编：头号小厮 |
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