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重视晚发型钴胺素C缺陷病 作者：齐鲁医院神经内科 赵玉英 新年伊始，山东大学齐鲁医院神经内科焉传祝教授研究团队2019年2月16日在《柳叶刀》杂志发表“reversible encephalopathy caused by an inborn error of cobalamin metabolism' 一文，全文链接如下：https://www./journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)30043-1/fulltext，王胜军大夫和赵玉英大夫为共同第一作者，焉传祝教授为唯一通讯作者 。文中报道的晚发型钴胺素C缺陷（cblC缺陷），即甲基丙二酸血症（MMA）伴高同型半胱氨酸血症C型（MMACHC）的19岁小姑娘是2013年在我们医院神经内科诊断，连续肌肉注射钴胺素后，使得已经在精神病院治疗期间不能行走、肢体面部僵硬、不能言语和进食的她重获新生，她现在已是两个孩子的妈妈！迄今为止，我们已成功诊治晚发型CblC缺陷病逾40例，仅用简单的治疗就挽救了40个患者和家庭。该文章虽为短篇临床病例报告，却彰显了“医道从德，术业求精”的齐鲁医学精神和国际期刊及学术界对可治性遗传代谢病的重视程度。 钴胺素（cobalamin）即我们通常所说的维生素B12，是体内唯一含有金属元素的维生素，参与蛋白质的合成、血色素的生成、遗传物质的合成和甲基化、神经髓鞘及递质的生成与修复，是机体代谢不可或缺的营养素。人体不能合成钴胺素，必须依赖外源性摄入，在动物肝脏、肾脏、肉类、鱼类、牛奶等动物食品中含量丰富，而植物中除大豆外均含量甚微，所以素食者很容易发生钴胺素缺乏，借此敬告素食人士要注意补充钴胺素。我们平素使用的普通的维生素B12为氰钴胺，另外还有羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺三种化学形式，而后两者分别为蛋氨酸合成酶（MS）及甲基丙二酰辅酶A变位酶（mut）的辅酶。食物中的钴胺素要转运吸收至细胞内需要很多因素的参与，包括内因子及其受体、转钴胺素蛋白等，而钴胺素细胞内的代谢更为复杂。 迄今为止，先天性钴胺素细胞内代谢缺陷已发现9种亚型，除钴胺素X缺陷病为X连锁隐性遗传外，其他8种亚型均为常染色体隐性遗传，而包括钴胺素C缺陷在内的钴胺素F、钴胺素J、钴胺素X 4种缺陷类型均会导致腺苷钴胺和甲钴胺合成缺陷而导致MMA血症伴高Hcy血症，其中又以钴胺素C缺陷病最为常见，其致病基因为MMACHC。钴胺素C缺陷病的诊断依赖于临床、生化及基因检测，血tHcy水平（往往大于50umol/l）、尿有机酸分析、血脂酰肉碱及氨基酸分析是最重要的生化检测项目，另外应同时筛查血中维生素B12、叶酸水平及内因子抗体以除外继发性因素，而其最终的确诊依赖于基因检测发现MMACHC基因的致病突变。 根据济南市及济宁地区新生儿足跟血串联质谱小分子代谢病筛查数据显示山东地区CblC缺陷的发生率达1/3000-4000, 其发病率之高可谓触目惊心。其临床表现涉及各个系统，有肾功能损害、贫血、视神经萎缩、高血压、心脑血管病、血栓栓塞性疾病、骨骼发育异常、痴呆、癫痫、精神异常、脊髓病、痉挛性截瘫、肌张力障碍、周围神经病等，诊断明确后给予非胃肠途径（肌注，皮下注射或静脉注射）给药的钴胺素及口服甜菜碱即可纠正代谢异常，因为羟钴胺半衰期长及其脂溶性的特点被列为该病首选，具体用药频率根据治疗反应情况而定，可以1000ug im qd，qod或biw，急性失代偿期需补充左卡尼汀、叶酸、维生素B6和维生素B2。出生后1年内发病者称为早发型，表现为喂养困难和精神运动发育迟滞以及癫痫发作；而1岁后发病者称为晚发型，如不及时诊治致死及致残率极高。口服钴胺素对cblC患者无效，所以患者不能因为惧怕打针或因不便而选择口服给药。 焉传祝教授团队一直以来致力于包括MADD、糖原累积病及线粒体病等神经系统遗传代谢病的研究，早在2004年就诊断了我们第一例表现为小脑性共济失调和痉挛性截瘫的cblC缺陷的小男孩，该名患者曾在多地就医而被诊断为无药可治的脊髓小脑性共济失调，家属放弃希望的时候又迎来了曙光，经系统治疗后恢复良好，2006年任守臣大夫执笔将该病例发表于《中国神经精神疾病杂志》（任守臣，焉传祝，赵玉英，刘艺鸣等，少年起病的甲基丙二酸血症1例报告并文献复习. 中国神经精神疾病杂志，2006，32（6）：566-567），这也是国内对晚发型甲基丙二酸血症伴高同型半钴胺氨酸血症较早的报道之一。自2004年至今，我院神经内科已经诊断晚发型cblC缺陷患者40余例，有首发症状表现为脑静脉系统血拴形成或闭塞性脑血管病的，有因为精神行为异常而被误诊为精神分裂症或脑炎的，有被诊断为痉挛性截瘫或癫痫却不追根溯源从而贻误诊治的，有因为长节段脊髓病变误诊为脊髓炎或亚联的，也有因周围神经病而被当成格林巴利综合征或其他遗传性周围神经病的，还有一直因为肾功不好、尿蛋白而长期按肾炎处理耽误诊治的，这些患者除极少数未遵医嘱用药而病情反复外，均在接受系统规范治疗后达到良好预后。其中值得一提的是2017年我院神经内科曾协助泌尿内科诊断一个首先表现为尿蛋白、肾功损害后出现精神症状和痉挛性瘫痪的cblC缺陷患者，该病例发表于2017年《中华肾脏病杂志》（邵妍，江蓓，赵玉英，胡昭. 以肾损害为首发表现的迟发型甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症一例. 中华肾脏病杂志. 2017,33（6）：456-459), 该病例的发表使国内泌尿内科同道认识到该病的存在与可治性。2018年，王胜军及赵玉英大夫先后在国内外期刊发表关于晚发型cblC缺陷病的系列论文（Wang S#, Yan C, Liu YM, Zhao Y*. Late-onset cobalamin Cdeficiency Chinese sibling patients with neuropsychiatric presentations. Metab Brain Dis. 2018 Jun; 33(3) :829-835）（赵玉英#，焉传祝*，亓法英，王胜军，李伟，赵秀鹤，王翠兰，刘艺鸣. 晚发型钴胺素C缺陷病临床及分子遗传学特点分析.中华神经科杂志， 2018,51(11):863-870），该组病例是目前国内晚发型cblC缺陷病的最大宗病例报告，对我国晚发型cblC缺陷的临床、分子表型特点做了归纳和总结。2019年1月份，赵玉英大夫、焉传祝教授撰写的述评《不可忽视的晚发型神经系统遗传代谢病》刊发于《中华神经科杂志》（赵玉英#，焉传祝. 不可忽视的晚发型神经系统遗传代谢病. 中华神经科杂志，2019,52（1）：4-8.），对以cblC缺陷为代表的晚发型神经系统遗传代谢病的诊治现状与面临的挑战进行了系统性的探讨。直至2019年2月16日Lancet杂志发表该团队撰写的表现为可逆性脑病的相关个案（IF 57分），也算是将晚发型cblC缺陷病的临床研究做到了极致。 当遇到不明原因的脑病、脊髓病、痉挛性截瘫、周围神经病、肌张力障碍和血栓栓塞性疾病时，特别是那些伴有脊柱侧弯、高足弓、贫血及肾脏损伤的患者，务必筛查血tHcy；如存在高Hcy血症，则应立即送检尿有机酸、血脂酰肉碱和氨基酸、血维生素B12、内因子抗体等，看是否合并MMA血症并除外继发因素；送检标本后应即可开始胃肠外给予钴胺素诊断性治疗；如确定为MMA 血症伴高Hcy血症，除外继发因素后应送检钴胺素代谢相关基因的二代测序以明确是否为钴胺素C缺陷病；如为钴胺素C缺陷病，务必终身使用钴胺素（首选羟钴胺）肌肉注射和口服甜菜碱，且该病若及时诊治，预后良好。 作为新时代的临床医生，应该重视以cblC缺陷为代表的可治性晚发型遗传代谢病。 |
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