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晚发型甲基丙二酸尿症 cblC 型是由于 MMACHC 基因突变，导致钴胺素向其活性代谢产物甲基钴胺素和腺苷钴胺素代谢过程发生障碍而引起的先天性代谢异常疾病。依据其发病年龄可以分为早发型（发病年龄≤1 岁）和晚发型（发病年龄≥4 岁），该病在临床较为少见，患者多在新生儿期和婴儿期起病，晚发型尤为罕见，临床症状广泛多变，是一种容易被误诊、误治的疾病。 我们对 3 例经基因测序确诊的晚发型甲基丙二酸尿症 cblC 型患者的临床表现、实验室检查、影像学检查、诊疗经过及治疗结局进行总结，以提高临床对该病的认识，减少误诊、误治的发生。 图 1 例 1 头颅 MRIT2 像可见双侧小脑皮质高信号，DWI 像呈弥散受限信号 临床资料 例 1 女性，13 岁，因 "精神行为异常、记忆力下降、嗜睡、食欲减退 1 个月" 于 2012 年 10 月 11 日入院。无家族史。13 岁前发育、智能均正常。自幼不喜肉类、蛋类、牛奶等食物。入院时 MMSE 评分为 13 分。双侧直腿抬高试验阳性，双侧病理征阴性。脑电图示：轻度弥散异常。肌电图示双下肢神经受损。
图 2 3 例患者的头颅 MRI 结果。例 1MRI 矢状位扫描（A）可见脑萎缩；例 2MRI 轴位扫描（B）可见脑沟增宽；例 3MRI 轴位（C）和矢状位扫描（D）可见脑室系统增宽
头颅 MRI 平扫示双侧小脑病变（图 1）、脑萎缩（图 2）。尿液有机酸筛查示甲基丙二酸（MMA）分析值为基准值的 133.3 倍。血清同型半胱氨酸（Hcy）＞50μmol／L（表 1）。诊断为甲基丙二酸尿症，行 MMACHC 基因测序确诊（图 3，4）。应用甲钴胺、叶酸、左卡尼汀等药物治疗，症状迅速缓解。出院 11 个月时仍遗留双下肢无力，痉挛步态。 表 1 3 例患者的临床特点、影像及实验室检查结果比较 例 2 男性，12 岁，因 "步态姿势异常伴行走困难半年，加重伴精神障碍 3d" 于 2012 年 12 月 11 日入院。自幼智力低下，不喜肉、蛋类及牛奶、豆腐等食物。入院时双下肢肌张力增高，双侧病理征阳性。 步态异常，需在搀扶下行走。血清叶酸及维生素 B12 浓度正常（图 2）。脑电图示：中度弥散异常。头颅 MRI 示脑萎缩。血清 Hcy＞50μmol／L。尿液有机酸筛查示 MMA 分析值为基准值的 463.7 倍（表 1），诊断为甲基丙二酸尿症。于 MMACHC 基因编码区发现 2 个突变位点：c.482G＞A，p.R161Q（错义突变）和 c.658＿660delAAG，p.K220del（缺失突变；图 5）。入院后应用甲钴胺、叶酸、左卡尼汀、甜菜碱治疗，症状迅速缓解。出院 3 个月时高级智能活动能力显著提高，遗留痉挛步态及双下肢无力。 图 3 晚发型甲基丙二酸尿症 cblC 型患者例 1 家系系谱图。例 1（Ⅱ1）遗传了父亲（Ⅰ1）和母亲（Ⅰ2）的 MMACHC 致病基因；例 1 的弟弟（Ⅱ2）遗传了父亲的 MMACHC 致病基因，未遗传母亲的致病基因 例 3 男性，17 岁，因 "精神异常 16 个月，间断双下肢无力、阵发性意识丧失 14 个月，再发伴夜间遗尿 1 个月" 于 2013 年 3 月 19 日入院。自幼不喜肉、蛋类及牛奶等食物。既往体健。入院前 16 个月开始出现被害妄想症状，进行性加重。应用抗精神病药物治疗后缓解，但有复发。16 个月来有 4 次失神发作。入院体检示双侧巴宾斯基征阳性，双下肢膝腱反射（－）。双下肢肌力Ⅳ级。步态摇摆，双足面下垂，略拖地。MMSE 评分为 20 分。
图 4 例 1 家系 MMACHC 基因测序结果。例 1 父亲 MMACHC 基因测序图（A、B），A：箭头示 c.609G＞A 突变，B：箭头示 cDNA 的 482 位正常；例 1 母亲 MMACHC 基因测序图（C、D），C：箭头示 cDNA 的 609 位正常，D：箭头示 c.482G＞A 突变；例 1MMACHC 基因测序图（E、F），E：箭头示 c.609G＞A 突变，F：箭头示 c.482G＞A 突变；例 1 弟弟 MMACHC 基因测序图（G、H），G：箭头示 c.609G＞A 突变，H：箭头示 cDNA 的 482 位正常 血清叶酸及维生素 B12 浓度正常。血常规示轻度正细胞正色素性贫血。脑电图检查示轻度弥散异常。肌电图检查示双下肢运动神经损害。头颅 MRI 示脑萎缩（图 2）。血清 Hcy＞50μmol／L。尿液有机酸筛查示 MMA 分析值为基准值的 3619.8 倍（表 1），诊断为甲基丙二酸尿症。 MMACHC 基因编码区发现 2 个突变位点：IVS1，＋1G＞A（剪接异常）和 c.482G＞A，p.R161Q（错义突变；图 6）。入院后用甲钴胺、叶酸、左卡尼汀、甜菜碱治疗，症状迅速缓解。停用抗癫痫及抗精神病药物后无癫痫性发作及精神异常。出院 3 个月时仍遗留摇摆步态。
 图 5 例 2MMACHC 基因测序图。A：箭头所示为 c.482G＞A 错义突变；B：箭头所示为 c.658＿660delAAG 缺失突变  图 6 例 3MMACHC 基因测序图。A：箭头所示为 IVS1，＋1G＞A 剪接异常突变；B：箭头所示为 p.R161Q 错义突变 讨论 甲基丙二酸尿症 cblC 型，又称 cblC 病，多于新生儿期或婴儿期发病。4 岁以后发病的晚发型于 1970 年首次被描述。MMACHC 基因位于 1p34，由 5 个外显子构成，编码含 282 个氨基酸残端的蛋白质即 cblC 蛋白。Lerner-Ellis 等于 2009 年总结了既往报道的 366 个 MMACHC 突变个体的 60 个突变位点，最常见的突变类型是 c.271dupA，占 42％。 在晚发型患者中，c.394C＞T 突变的发生率显著高于早发型。而一项针对 46 例中国患者 MMACHC 基因突变的报道，发现了无义突变 c.609G＞A 的高发生率（55.4％），本组例 1 亦存在该突变。该无义突变位点的高发生率提示其对中国人群可能有着重大的与治疗相关的意义。 分子研究实验证实，MMACHC 基因表达蛋白的羧基端区域与大肠埃希菌的 TonB 蛋白结构相似，后者与钴胺素摄取过程中的能量传递相关，推测 MMACHC 基因突变通过该机制导致钴胺素代谢障碍。钴胺素代谢障碍导致其两种活性代谢产物甲基钴胺素及腺苷钴胺素的缺乏。甲基钴胺素作为蛋氨酸合酶的辅酶，催化 Hcy 合成蛋氨酸；腺苷钴胺素作为甲基丙二酰辅酶 A 变位酶的辅酶，催化甲基丙二酰辅酶 A 转变为琥珀酰辅酶 A。这两种辅酶的缺乏进而导致甲基丙二酰辅酶 A 和 Hcy 的堆积。 甲基丙二酰辅酶 A 通过其他途径转变为 MMA。血液中过多的 MMA 会通过引起线粒体功能损伤、神经元凋亡、氧化应激、兴奋性毒性、神经细胞骨架磷酸化等途径导致机体多系统多脏器损害。血清中 Hcy 浓度的升高会通过磷酸化障碍、血管氧化应激及炎症、能量代谢障碍、N- 甲基 -D- 天冬氨酸（NMDA）受体的过度激活、神经元凋亡和 DNA 损伤等途径导致神经、血管等多器官组织的功能障碍，从而产生广泛的临床症状。 我们报道的 3 例患者均伴有精神障碍。该病合并精神症状少见，容易被误诊为精神分裂症。既往有文献报道甲基丙二酸尿症患者的精神障碍类型有双相情感障碍、幻觉、妄想、淡漠等。癫痫是甲基丙二酸尿症的常见临床表现。本组资料中例 2 出现癫痫全面强直 - 阵挛性发作，例 3 出现失神发作。甲基丙二酸尿症患者出现癫痫的机制可能是 NMDA 受体的过度激活、γ- 氨基丁酸能神经元功能的减退及大脑皮质谷氨酸脱羧酶的抑制等。 3 例患者均出现智能减退，但在治疗后均显著改善，提示该病的痴呆是可逆的。痴呆是甲基丙二酸尿症的常见症状，部分患者治疗后遗留智能低下，其机制与 Hcy 的神经毒性相关。治疗后患者的 Hcy 水平下降，解除了神经毒性，使皮质神经元功能恢复，是痴呆可逆的机制。 但部分神经元损伤不能恢复，可遗留智能低下。3 例患者均合并行走困难，姿势步态异常，甚至不能行走。该症状即使治疗也未完全恢复，是主要的后遗症。这与其他报道结果相符，可能与下肢神经纤维走行较长，能量代谢障碍及氧化应激等易累及有关。例 2、例 3 患者的巴宾斯基征为强阳性，说明上运动神经元受累。3 例患者均有自主神经损害的夜间遗尿、尿急现象。 例 3 伴有深感觉减退，提示晚发型甲基丙二酸尿症患者可以出现神经系统广泛受累，包括大脑皮质、锥体系、锥体外系、周围神经（感觉神经、运动神经及自主神经）受累。该病患者多合并脑萎缩 MRI 的 T2 加权像可见双侧小脑半球对称的高信号影，在 DWI 上呈弥散受限现象。查阅既往文献，甲基丙二酸尿症患者出现该部位病变的报道是第 2 例，第 1 例为 Wang 等于 2012 年报道的 1 例 40 岁男性甲基丙二酸尿症 cblC 型患者，发现其双侧小脑半球皮质的病变。 例 3 骨密度检查显示骨质疏松，例 1 在发病 3 个月时无明显外伤的情况下出现了左侧腓骨头的骨折，骨 X 线光片提示骨质疏松，原因在于甲基丙二酸尿症患者机体处于缺乏维生素 B12 状态，使成骨细胞活性减低，从而导致骨质疏松。例 1 的血胆固醇及甘油三酯水平增高；例 3 的高密度脂蛋白胆固醇减低，肝脏彩超显示可疑的局部脂肪沉积，说明该病可导致脂类代谢的异常。与甲基丙二酰辅酶 A 及其前体丙酰辅酶 A 蓄积，导致脂肪酸代谢异常相关。 3 例患者的血 MMA 及 Hcy 水平均显著增高，例 3 的血 MMA 水平增高最为明显，然而其临床症状却相对轻微，提示 MMA 的浓度仅具诊断意义，其水平的高低与疾病的严重程度没有明确关系。例 2 临床症状最为严重，其发病年龄最早，说明发病时间晚可能是症状轻微及预后良好的有利因素。本组资料中 3 例患者的血叶酸及维生素 B12 浓度均正常。 Solomon 研究证实患者在缺乏维生素 B12 时，血浆维生素 B12 浓度可能是正常的。血浆 MMA 和 Hcy 浓度的升高反映了维生素 B12 的缺乏，也是诊断甲基丙二酸尿症的主要依据。3 例患者均自幼厌食肉、蛋、豆腐等高蛋白食物，其机制可能为大量蛋白质摄入后机体有害代谢产物堆积，从而引起不适。 本疾病最根本的治疗方法是补充维生素 B12，治疗效果最好的是给予羟钴胺素。3 例患者在应用甲钴胺治疗之后亦取得了良好的疗效，其用量个体差异较大，既往有研究显示缓慢增加羟钴胺素的剂量为 0.075～0.300mg·kg－1·d－1 时，患者的 Hcy 水平才得以控制在正常水平，临床症状显著好转。 应用大剂量羟钴胺素时无明显不良反应。因此，对于疗效差的患者可适当增加药物剂量。给药途径首选肌肉注射和皮下注射，口服治疗效果有限。同时可应用叶酸、左卡尼汀、甜菜碱等药物。晚发型甲基丙二酸尿症 cblC 型是一种临床罕见的易被误诊、误治的遗传代谢病。 对于临床出现厌食肉、蛋类食物，步态异常，癫痫，短期内迅速出现痴呆或精神异常的年轻患者要考虑该疾病的可能，并及时行尿有机酸筛查及血清 Hcy 测定，试用钴胺素治疗，观察患者对治疗的反应，MRI 发现脑萎缩有助于诊断。先天性疾病累及神经系统多可合并脑萎缩，年轻患者的脑萎缩要积极寻找原因。对于存在高危因素的胎儿（如家族中有该病患者），可行产前绒毛膜绒毛取样进行基因分析以及时诊断。
编辑： qianqian |
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