患者男性，20岁，学生，未婚。因'进行性智能减退1年，加重伴行走不稳10余天'于2017年11月21日入我院。1年前患者无明显诱因出现反应慢、少言、近事遗忘，经常发呆，对已经发生的事情强迫性回想，病情呈进行性加重，但尚能生活自理，起初未予重视及诊治，后来在我市精神病院就诊，按'精神分裂症'予以'利培酮'等药物口服，强迫性回想略有改善。入院前1个月出现不明原因呕吐，非喷射性，1 d呕吐数次，呕吐物为胃内容物，曾于当地县医院对症治疗。入院前10余天出现记忆力明显下降，有时大小便失禁，同时伴有行走不稳，双手不自主抖动，肢体无力，伴言语不清，反应迟钝，讲话语速明显减慢，举止迟缓，日常生活不能自理。遂于当地县医院就诊，当时做头颅MRI示脑萎缩，脑CT未见异常，脑电图示中度异常，未明确诊断且未治疗。患者随后曾于济南某医院就诊，仍未明确诊断，予以口服药物对症治疗约1周，智能下降、行走不稳等症状持续加重，故于我院就诊。患者既往无高血压病史，无传染病史及其接触史，未到过疫源地，预防接种史按规定，无药物过敏史，无食物过敏史，无外伤手术史，无输血史，无偏食，无烟酒嗜好，无毒物、粉尘、放射性物质接触史，出生时足月顺产，无难产、宫内缺氧史，入学后学习成绩一般，初中毕业后进入技校读书，成绩不详。其父母非近亲结婚，均健康，患者有1位姐姐，亦健康。家族中无类似疾病患者，否认家族遗传病史。
入院体检：体温36.5 ℃，心率95次/min，呼吸20次/min，血压108/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），青年男性，发育正常，营养一般，表情呆滞，体检不合作，双肺听诊未闻及干湿性啰音，心律规整，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未及。神经系统检查：意识清楚，反应迟钝，尚认识家人，言语吐字不清，交流困难，不能按指令完成简单的动作，语速慢，左右手分不清，时间定向、地点定向差，对昨天及当天发生的事情没有记忆，100－7=？计算错误，MMSE评分12分。双侧瞳孔等大等圆，直径2.5 mm，对光反射存在，近视力粗测不配合，眼球各方向运动尚可，伸舌居中，鼻唇沟及额纹对称，咽反射不配合，听力粗测不配合，四肢肌力Ⅳ级，肌肉无萎缩，肌张力稍高，膝腱反射（++），感觉检查不配合，肢体对痛刺激有反应，指鼻试验不稳，行走不稳，走直线不配合，闭目难立征阳性，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。
辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能、血糖、血脂等均正常，血甲状腺功能正常，肌酸激酶167.8 U/L（正常值38.0~174.0 U/L）,铜蓝蛋白0.19 g/L（正常值0.2~0.6 g/L），甲状腺过氧化物酶抗体36 IU/L（正常值0~60 IU/L），同型半胱氨酸（Hcy）>80 μmol/L（正常值0~15 μmol/L），明显增高。抗核抗体提取物抗体（可提取性核抗原组合、A3谱）、抗中性粒细胞胞质抗体、肝抗原抗体谱、心磷脂抗体、梅毒螺旋体抗体、丙型肝炎抗体、乙型肝炎表面抗原、人类免疫缺陷病毒抗体均（－）。血乳酸1.83 μmol/L（正常值0.70~2.10 μmol/L）。血清维生素B12、叶酸浓度正常。血自身免疫性脑炎系列抗体阴性。腰椎穿刺脑脊液清亮透明，压力150 mmH2O（1mmH2O=0.009 8 kPa），白细胞1×106/L（正常值0~10×106/L），蛋白定量175 mg/L（正常值150~450 mg/L），葡萄糖3.2 mmol/L（正常值2.2~4.5 mmol/L），氯化物125 mmol/L（正常值120~132 mmol/L），未检到细菌、隐球菌及抗酸杆菌等；脑脊液自身免疫性脑炎系列抗体阴性。心电图、心脏及腹部彩色超声、胸部CT等均未见异常。脑电图：中度异常。入院后行头颅MRI平扫示双侧额颞叶、海马萎缩，脑沟变深，脑回变窄，未见其他异常信号（图1）。
图1 患者2017年11月24日头颅磁共振成像，T2液体衰减反转恢复序列像（A）、T1像（B）示双侧额颞叶、海马萎缩（箭头）
患者入院后查血Hcy明显高，考虑高Hcy血症，推测可能系甲基丙二酸尿症所致，予以口服叶酸、维生素B6、静脉推注甲钴胺（1 mg/d）、补充液体电解质等治疗，做进一步检查，并外送标本到北京做尿有机酸分析、血氨基酸、肉碱、基因检测等。患者病情稳定，未再加重，但无明显好转，住院6 d自动出院。出院的第2天（2017年11月28日）突然出现右侧肢体抽搐，当时意识尚清，无明显肢体偏瘫，无发热，急到当地县医院就诊，急查脑CT示左侧颞顶叶、胼胝体等多发出血（图2），经住院保守治疗，应用脱水药、脑保护、抗癫痫等治疗，其间（2017年12月5日）复查脑CT（图3），示脑出血吸收期，嘱继续脱水降低颅内压、继续静脉推注甲钴胺（1 mg/d），治疗半个月余，患者病情好转出院。出院后继续肌肉注射甲钴胺（0.5 mg/d）、口服叶酸、维生素B6、维生素B2等，多次电话随访，智能、行走均逐步好转。2017年11月25日外送尿气相色谱质谱（GC-MS）检测尿有机酸（图4）结果：尿甲基丙二酸0.183 8（是基准值0.001的183.8倍）；尿甲基枸橼酸0.147 2（是基准值0.028的5.26倍）；尿丙酮酸0.053 1（是基准值0.001的53.1倍）；尿2-甲基3-羟基丁酸0.017 7（是基准值0.002的8.85倍）；尿蛋氨酸0.001 7（是基准值0.001的1.7倍）。
图2 患者2017年11月28日头颅电子计算机体层扫描示急性脑出血（箭头）
图3 患者2017年12月5日头颅电子计算机体层扫描示出血吸收期（箭头）
MMA：尿甲基丙二酸；Me-citrate：尿甲基枸橼酸
图4 患者尿有机酸分析图
血串联质谱（MS-MS）分析结果：血氨基酸：Hcy 40.42（正常值5.00~20.00），谷氨酸130.73（正常值38.00~98.00），丝氨酸83.23（正常值26.00~67.00），蛋氨酸19.51正常（正常值2.80~25.30）。血酰基肉碱：丙酰肉碱（C3）10.90（正常值0.00~3.58），辛酰肉碱（C8）0.43（正常值0.00~0.21），癸酰肉碱（C10）0.92（正常值0.00~0.29），游离肉碱（C0）19.74（正常值10.00~37.50），C3/C0 0.552（正常值0.04~0.15），C3/C2 0.63（正常值0.01~0.24），C3/C16 11.72（正常值0.43~4.60），C8/C2 0.03（正常值0.00~0.02），C8/C16 0.46（正常值0.00~0.27）。
基因检测报告：检测患者MMACHC基因发现存在c.482G>A（编码区第482号核苷酸由G变为A）的杂合核苷酸变异，该变异导致第161号氨基酸由精氨酸变为谷氨酸（p.Arg161Gln），为错义变异，同时检测了其母及姐姐，结果均存在此变异；患者及父亲1号外显子杂合缺失（delExon1），Exon1基因相对表达量分别为0.49、0.58，而其母亲Exon1基因相对表达量为1.03；另外2~4号外显子无缺失变异（家系谱见图5，基因测序图见图6，图7，图8，图9；1号外显子检测结果见图10）。至此该患者确诊为MMAHC cblC型并发脑出血。
图5 患者家系系谱图
图6 患者MMACHC基因检测：发现c.482G>A突变，为杂合突变（箭头）
图7 患者父亲MMACHC基因检测，未发现c.482G>A突变（箭头）
图8 患者母亲MMACHC基因检测：发现c.482G>A突变，为杂合突变（箭头）
图9 患者姐姐MMACHC基因检测：发现c.482G>A突变，为杂合突变（箭头）
图10 患者及父母1号外显子Exon1基因相对表达量测定结果
图11 患者2018年1月29日脑磁敏感加权成像示低信号
图12 患者2018年1月29日脑磁共振血管造影未见异常
2018年1月29日（脑出血后2个月）患者于我院门诊复诊，自行步入，复诊时自诉已能与别人下象棋、生活能自理，检查：记忆力、计算力等智能明显好转，MMSE评分28分，完全自行行走，指鼻试验准确，闭目难立征阴性，右下肢肌力Ⅴ－级，其余肌力Ⅴ级，但复查血Hcy 116.1 μmol/L，仍较高，行脑部磁敏感加权成像（SWI）示左侧颞顶叶低信号（陈旧性出血灶，原出血灶已基本吸收）（图11），同时为查找出血原因，行脑磁共振血管造影（MRA）结果未见血管畸形和动脉瘤（图12）。2018年3月1日复查血Hcy 96.7 μmol/L，较上次复查结果下降，3月10日电话随访其父，诉患者已能在超市上班，基本完全恢复正常。
