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一名18个月大的女孩从出生后第3天，开始出现反复发作的脑病，并延迟发育。她的父母是非血缘性的。她患有小头畸形，全身性肌张力减退，快速伸展反射，伸肌腱反应，舞蹈运动和手脚肌张力障碍。评估显示代谢性酸中毒和高氨血症。18个月时的串联质谱显示甲基丙二酰肉碱（2.68μmol/ L；正常0.00-1.02）和丙酰肉碱（16.73μmol/L；正常0.08-6.50）升高，表明甲基丙二酸血症（MMA）。MRI同时显示双侧对称T2高信号，包括苍白球（图A，B）。 苍白球的选择性坏死是MMA中重要的MRI发现。鉴别诊断包括丙酸血症，丙酮酸脱氢酶缺乏症，核黄疸和一氧化碳中毒。管理包括蛋白质限制饮食，补充肉毒碱和肠外维生素B12。 图MRI：轴向（A，黑色箭头）和冠状面（B，白色箭头）T2WMRI显示双侧苍白球对称高信号 小儿甲基丙二酸血症 甲基丙二酸血症是我国最常见的有机酸代谢障碍。随着串联质谱等技术的应用, 该病筛查得以推广和普及, 推进了该病的早期诊治, 有望明显改善患儿预后。现就甲基丙二酸血症的研究进展进行综述。 1 发病率与基因分型 甲基丙二酸血症为常染色体隐性遗传病, 是最常见的有机酸代谢障碍, 占其总数的50%~60%。该病在全球发病率如下:美国1/4.8×104、加拿大1/6.1×104、意大利1/6.2×104、澳大利亚1/10.4×104、日本1/6.7×104、新加坡1/3.5×104。我国甲基丙二酸血症的总体发病率尚无确切统计, 有多中心研究数据提示大约为1/3.7×104[4]。近年来随着串联质谱等技术的应用, 遗传代谢病纳入新生儿筛查范围, 我国部分地区筛查的覆盖率可达45%~80%, 各地区也涌现出较多甲基丙二酸血症发病情况的文献资料:上海1/3.9×104、浙江1/6.5×104、香港1/17.7×104、台湾1/8.5×104。 甲基丙二酸血症的发病与甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素代谢障碍有关。其中甲基丙二酰辅酶A变位酶无活性者为mut0型, 残余部分活性者为mut-型。钴胺素代谢障碍导致的甲基丙二酸血症常见的有cblA、cblB、cblC、cblD、cblF等。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷或cblA、cblB、cblD-1表现为单纯型甲基丙二酸血症;cblC、cblD-2、cblF表现为甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症。 2 诊断 甲基丙二酸血症临床表现严重程度不一, 可病情危重或死亡, 也可仅有轻微甚至无任何症状。急性期可表现为喂养困难、呕吐、呼吸困难、肌张力低下、抽搐、昏迷甚至猝死。稳定期主要影响神经系统, 如:智力低下, 语言发育落后, 运动障碍等。此外, 还可合并生长发育落后、免疫功能低下、肝肾功能损害、血液系统受累等。由于以上表现缺乏特异性, 仅凭临床症状难以诊断。 甲基丙二酸血症可出现下列实验室检查异常:高氨血症、代谢性酸中毒、高乳酸血症、尿酮体阳性、低血糖症、电解质紊乱、贫血、粒细胞减少症、血小板减少症、转氨酶升高、心肌酶升高等。结合相关临床表现及辅助检查的异常, 可怀疑甲基丙二酸血症;如存在甲基丙二酸血症家族史或母亲不明原因流产史, 应高度怀疑该病可能。 结合以上临床表现和实验室检查, 串联质谱提示血丙酰肉碱和 (或) 丙酰肉碱/乙酰肉碱比值明显升高、气相色谱质谱提示尿甲基丙二酸浓度明显升高, 可确诊该病。在此有3点需要特别注意: 1)为提高检出率, 对疑诊患儿最好同时送检血串联质谱和尿气相色谱质谱, 避免漏诊造成的治疗延误; 2) 由于部分甲基丙二酸血症患儿血丙酰肉碱可在正常范围内, 分析结果需结合丙酰肉碱/乙酰肉碱比值; 3) 对于血丙酰肉碱或尿甲基丙二酸浓度轻度升高者不应轻易诊断该病, 需鉴别多种因素导致的继发性甲基丙二酸血症, 同时反复检测或基因检测诊断或排除该病。 基因检测不仅是甲基丙二酸血症诊断的金标准, 更可帮助进一步了解疾病分型, 明确甲基丙二酸代谢障碍的环节。在国外最常见的是MUT基因突变。但我国以cblC型最为常见, 该类型由MMACHC基因突变引起, 占前两位的突变为c.609G>A和c.658_660delAAG, 发病环节为钴胺素合成障碍;其次为单纯型甲基丙二酸血症, 以MUT基因突变为主, 发病环节为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷。 3 治疗 甲基丙二酸血症一经怀疑或者确诊, 必须立即治疗, 尤其对合并高氨血症的患者, 治疗时机不宜超过发现血氨异常24h后。根据患儿对维生素B12治疗有无反应分为维生素B12有效型和维生素B12无效型。MMACHC基因突变的患者对维生素B12治疗基本上均有效, 而MUT基因突变者绝大多数对维生素B12无效, 其余突变者对维生素B12部分有效。在我国, 由于cblC型最为常见, 因此维生素B12有效型更为多见。 在急性期, 首先应限制蛋白饮食, 注意能量供给, 对营养不良的患儿可静脉应用脂肪乳、高浓度葡萄糖和适量胰岛素。同时要注意纠正机体内环境紊乱:及时有效的补液、纠正酸中毒与电解质紊乱, 必要时给予腹膜透析、血液透析等血液净化措施。及时纠正高氨血症, 降低脑损伤。对维生素B12有效型给予大剂量维生素B12, 对所有类型患者应用大剂量左卡尼汀。 在稳定期, 根据患儿对维生素B12是否有效, 治疗方案各有侧重:维生素B12有效型患儿每周肌肉注射维生素B121~2次, 剂量为1mg/次, 辅以维生素B6、甜菜碱以及亚叶酸钙治疗, 控制血丙酰肉碱、尿甲基丙二酸浓度于合适水平, 饮食限制可适当放宽甚至不予限制。维生素B12无效型主要侧重于饮食限制, 有条件者可给予去除蛋氨酸、苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸的特殊奶粉, 无条件购买者或年龄较大的儿童应严格限制蛋白质摄入。左卡尼汀替代治疗适用于两种类型的甲基丙二酸血症, 以纠正继发性低肉碱血症。 肝移植疗法在基因治疗攻克之前, 仍作为酶替代疗法的一种被国内外学者寄予希望。有研究发现肝移植后患者生存率较高, 且很少发生高氨血症、代谢紊乱等, 神经系统的并发症不再进展甚至有所改善。但也有研究认为进行肝移植术期间可导致代谢紊乱, 且术后对相关缺陷酶活性改善不明显, 肝外脏器仍受到甲基丙二酸及其代谢产物的毒性作用, 整体效果不佳。因此, 肝移植疗法的疗效尚存在争议, 仍需进一步研究。 4 无症状甲基丙二酸血症患儿的研究进展 近年来, 随着串联质谱、气相色谱/质谱等技术的广泛应用, 为内分泌医师诊断甲基丙二酸血症创造了有利条件。有研究认为串联质谱等技术有助于早期诊断, 尤其对表现较轻微的患儿更有利, 可在仅有先兆症状阶段给予及时有效的治疗, 降低了早期死亡率与神经系统损害。 在筛查中还发现部分患者为无症状甲基丙二酸血症, 且在某些地区, 无症状甲基丙二酸血症的发病率已经超过同地区有症状甲基丙二酸血症。Daisuke等甚至还推测甲基丙二酸血症的实际发病率应是有症状甲基丙二酸血症的10倍左右。这部分患者的疾病进展大不相同:可在感染、应激状态下出现急性代谢紊乱, 或者随疾病的进展出现神经系统损害等远期并发症, 也可持续无症状, 仅在孕期筛查等情况下偶然发现。因此对无症状甲基丙二酸血症患儿的治疗依然值得探讨。 无症状甲基丙二酸血症患儿的疾病发展过程鲜有报道。曾有研究观察了122例筛查发现的无症状甲基丙二酸尿症患者, 其中65例为一过性甲基丙二酸尿症, 13例在1岁内出现临床症状, 35例在1岁内持续无症状;35例持续无症状患者中, 10例随年龄的增大 (15个月~7岁不等) 尿甲基丙二酸浓度恢复正常, 20例仍持续上升。因此, 无症状甲基丙二酸血症患者的疾病发展存在个体差异, 部分患者血尿异常代谢产物会持续升高并出现临床表现。 在一些国家, 由于新生儿筛查的推广, 无症状的患儿得以早期发现, 部分患者也随即进入治疗。 韩连书等观察8例无症状甲基丙二酸血症患儿, 其中7例完善基因检测:3例MUT基因突变、4例MMACHC基因突变。经诊断后立即采取治疗, 其中3例治疗2~3个月放弃, 5例坚持治疗, 全部患儿均接受随访,虽然经过积极的治疗患儿的尿甲基丙二酸浓度依然升高明显, 血丙酰肉碱波动于正常至升高之间, 所有患儿均未见颅脑MRI改变, 智力、运动、认知、语言能力均正常。 Hunter等也曾诊治2例无症状甲基丙二酸血症患儿, 均为MUT基因突变 (c.257C>T) , 对维生素B12治疗均无效, 经饮食控制及外源补充左卡尼汀等治疗后, 分别随访至2岁2个月、5岁均无临床症状, 其中1例在随访中经历烧伤、麻醉与清创术的打击, 耐受良好, 未出现急性代谢紊乱, 但二者治疗过程中血丙酰肉碱和尿甲基丙二酸浓度依然波动于较高水平, 从未降至正常。 Shinka等对2例无症状甲基丙二酸尿症患儿进行观察, 二者除尿甲基丙二酸浓度轻度升高外, 无其他临床表现与实验室检查异常, 肌注维生素B12后一例患者尿甲基丙二酸浓度下降50%, 另一例则无明显变化。目前无症状甲基丙二酸血症的治疗时机如何选择, 治疗对预后有何改善仍缺乏大样本的观察, 需要进一步研究。 5 预后 甲基丙二酸血症患儿尽管经过积极的治疗,仍可能遗留不同程度的神经系统并发症, 甚至死亡。其预后主要与疾病类型、是否早期诊治有关。一般来讲, 新生儿期发病提示患儿存活率低, 且发病越早预后越差。维生素B12治疗无效型 (如MUT基因突变) 较维生素B12治疗有效型预后差。维生素B12有效型患者治疗后相关异常代谢指标大部分可明显下降甚至恢复正常, 无效型患者治疗后代谢指标改善仍不理想。此外, 还可以通过患儿表现出的症状或阳性的实验室指标推测患儿的预后。 Fujisawa等发现, 对于维生素B12治疗无效型患儿, 低血糖症可作为甲基丙二酸血症导致死亡的不良预后因子;惊厥、肝肿大、脂肪肝、肝功能异常则与智力低下相关。对于维生素B12治疗有效型患儿, 同智力低下相关的临床表现则为生长迟缓、发育不良和惊厥。 Li等还发现, 死亡患儿的pH值明显低于存活患儿, 尿甲基丙二酸水平明显高于存活患儿, 且死亡患儿更容易发生肾衰竭和心肌损害。 总之, 遗传代谢病随着串联质谱、气相色谱质谱技术在新生儿筛查的开展以及基因检测技术的发展, 逐渐得到临床内分泌医师的深入认识。甲基丙二酸血症作为最常见的有机酸代谢障碍, 其发病率、基因突变类型、诊治及预后等方面的问题也受到相关领域的广泛观察与研究。早期诊治仍是改善其预后的主要手段。对无症状甲基丙二酸血症患者的治疗及干预后对预后的影响仍需大样本资料进一步观察。 |
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