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患者，男，29岁，因反复反应迟钝11y，复发伴行走不稳10m，加重1m，于2017年9月7日收入院。 患者11y前感冒并接种疫苗后1m出现头痛、恶心、反应迟钝，言语含糊不清，词不达意，吞咽不利，双上肢无力，不能写字，行走不稳，无发热、抽搐，幻觉，妄想等，在当地住院诊断为“病毒性脑炎”，予静脉滴注地塞米松20mg/d，后换为口服强的松等治疗1m症状好转出院。 10y前患者接种疫苗1m内后上症复发，在当地住院，脑脊液常规、生化、免疫、TORCH均正常， 诊断：(1)病毒性脑炎再发；(2)炎性脱髓鞘病待观察，予以抗病毒、激素、营养神经等治疗1m症状好转出院。 9年半前患者上述类似症状再发，当地另一家医院住院诊断“接种后脑脊髓炎”，予以维生素B1，B12营养神经、活血化瘀、促脑细胞代谢等药物治疗后好转出院。 7y前上述症状再发并出现反应迟钝，当地医院复查脑脊液常规、生化、免疫球蛋白、寡克隆区带、单胞病毒DNA正常，诊断：病毒性脑炎？复发性急性播散性脑脊髓炎？经抗病毒、营养神经等治疗后好转出院。 10m前患者再发反应迟钝、吐词含糊，行走不稳，动作笨拙，尚可独立行走，予中药治疗6m，上述症状无缓解。 1m前行走不稳加重，需要人搀扶，遂来我院就诊，门诊以“脑脊髓病”收入院。2010年在当地县医院检查发现左侧股骨头坏死，并行“单侧股骨头置换”，术后恢复良好。否认家族遗传史及类似疾病史。 体格检查：神志清楚，精神可，言语欠流利，反应迟钝，找词困难，计算力正常，近记忆减退，右侧瞳孔直径约4.5mm，直接、间接光反射迟钝，左侧瞳孔直径约3mm，直接、间接对光反射灵敏，辐辏反射正常，双眼眼动各方向活动正常，无复视，无眼震，视野正常，余颅神经无异常。双上肢肌力5级，右下肢肌力5-级，左下肢肌力3级，双上肢肌张力正常，双下肢肌张力增高，双上肢腱反射对称活跃，双下肢腱反射正常，指鼻试验稳准，左侧跟膝胫试验不能完成，闭目难立症阳性。浅感觉正常，髋关节以下震动觉减退，双侧巴氏征阳性，脑膜刺激征阴性。 诊断与治疗经过：低密度脂蛋白：3.59mmol/L(2.08~3.12mmol/L)；血同型半胱氨酸：88.1μmol/L(0~20μmol/L)；维生素B12为314pg/ml(180~914pg/ml)，叶酸为23.23ng/ml(3.1~19.9ng/ml)，血氨150μg/dl(0~100μg/L)；血浆D-二聚体0.63μg/ml(0.01~0.5μg/L)；hs-CRP17.58mg/L(0~3mg/L)，尿液有机酸示甲基丙二酸288.85μmol/L(0.2~3.6μmol/L)；血有机酸示血清丙酰肉碱9.21μmol/l(1~5μmol/l)。 亚甲基四氢叶酸还原酶基因检测：突变型。 血、尿、大便常规均未见明显异常，肝肾功能、凝血正常、肿瘤标志物、甲状腺功能正常。感染四项[乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、梅毒螺旋体(TP)、人类免疫缺陷病毒(HIV)]、TORCH8项[弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒(HSV1和HSV2)]均阴性。免疫学指标血清抗核抗体(ANA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗心磷脂抗体阴性。 脑脊液细胞总数1×106/L，蛋白、葡萄糖、氯化物水平；细胞学未见异常；细菌和真菌涂片、抗酸染色阴性。脑脊液及血清自身免疫性脑炎抗体及副肿瘤抗体阴性。 心电图：窦性心律，QT间期延长。胸片正常。头部CTA未见明显病变。腹部彩超：轻度脂肪肝。 下肢彩超：双侧股总静脉瓣、股浅静脉瓣功能不全，左侧腓静脉血栓(完全型)，左侧小腿肌间静脉血栓(完全型)。诱发电位：VEP：双侧P100潜伏期延长，波幅低且波形分化不良； SEP：刺激右正中神经提示中枢异常，右胫神经提示周围性异常，左侧胫神经感觉传到未引起肯定波形。颈椎MR：颈髓下段略变细及髓内可疑异常信号。 头部MR：脑白质异常信号，脑萎缩。 2017年9月20日予甲钴胺注射液1mg，肌肉注射，每日1次；叶酸片，5mg，口服，每日3次；维生素B2片，5mg，口服，每日3次；维生素B6片，10mg，口服，每日2次；辅酶Q10片10m，口服，每日3次，住院20d，出院时患者精神、食欲好转，吐词较前清晰，行走不稳好转。 出院后继续肌肉注射甲钴胺1mg/d，15d后改为口服甲钴胺片0.5mg，口服，每日3次，维生素B2片、维生素B6片、叶酸片、辅酶Q10片口服治疗不变。 2018年1月3日随访，患者仅遗留行走稍缓慢，其他临床症状均消失；复查头部MR未见明显变化，颈椎MR髓内稍高信号消失。 甲基丙二酸血症(MMA)多见于胎儿或婴儿，多系统受累，病情较重；成人发病者罕见，症状缺乏特异性，容易误诊。MMA为先天性有机酸代谢异常中最常见类型，遗传性甲基丙二酸血症包括甲基丙二酰辅酶A变位酶基因缺陷及其辅酶维生素B12代谢障碍，均为常染色体隐性遗传。 维生素B12代谢障碍包括5种类型，其中2种为线粒体钴胺素还原酶(CblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(CblB)缺乏，3种为胞质和溶酶体钴胺素代谢异常所致腺苷钴胺素和甲基钴胺素合成缺陷(CblC，CblD，CblF)。根据患者对维生素B12的治疗反应，临床可以分为维生素B12反应型和无反应型。无反应型多为基因缺陷，反应型多为辅酶合成缺陷。该患者补充维生素B12后，临床症状显著改善，属于维生素B12反应型。除基因缺陷外，慢性胃肠疾病、长期素食、特殊药物治疗均可导致维生素B12缺乏，引起甲基丙二酸血症。 该例患者成年起病，上呼吸道感染及疫苗接种后出现脑脊髓受累的症状，治疗后病情短暂好转，曾被误诊为病毒性脑炎及急性播散性脑脊髓炎，脑脊液常规、生化、感染和免疫学指标均阴性，入院后脑MR提示脑及颈段脊髓萎缩，白质稍高信号均不支持脑脊髓炎，患者症状曾改善可能与补充维生素B12有关。 血尿有机酸筛查提示甲基丙二酸血症，诊断MMA明确，属于晚发型甲基丙二酸血症。合并血同型半胱氨酸显著升高，文献报道二者升高可累及大脑皮质、脊髓、视神经和周围神经，可能是甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症的神经系统毒性所致。维生素B12为甲基丙二酸和同型半胱氨酸代谢反应的辅酶，为二者共同代谢通路，甲基丙二酸和同型半胱氨水平升高，除累及神经系统外，还可导致静脉血栓形成、病理骨折、血氨升高。 患者7y前不明原因左侧股骨颈骨折，尽管患者发病初始2y简短2m使用激素病史，但是青年患者短期使用激素引起骨折并不多见。由于MMA是代谢性疾病，也要考虑MMA的原因，日本学者临床发现甲基丙二酸血症容易合并病理性骨折。虽然维生素B12在患者体内缺乏，但是维生素B12缺乏对破骨细胞没有影响，其缺乏引起的甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高引起了破骨细胞形成，从而导致骨量减少。近期国外研究证实甲基丙二酸容易出现骨质疏松。 患者出现了高氨血症，外国学者发现MMA可以出现严重的高氨血症、酮症酸中毒。长期血氨升高可以导致中枢神经系统不可逆损伤。 患者并发双下肢静脉血栓形成。MMA合并脑静脉血栓在国内曾有报道。目前尚无双下肢静脉血栓的报道。国内外尚无文献研究MMA直接导致静脉系统血栓形成，但是高同型半胱氨酸血症是深静脉血栓形成的危险因素之一，这可能与维生素B12缺乏有关。 MMA中对维生素B12反应良好者，及时补充维生素B12。该患者补充维生素B12治疗3m后，临床症状基本消失。该病是可治性疾病，在神经内科就诊的成年人出现脑脊髓、视神经、周围神经症状、静脉系统血栓、血氨增高，不明原因的病理骨折，要注意与MMA鉴别，及时筛查尿液甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸水平，可以帮助及早诊断。治疗联合甲钴胺、腺苷钴胺、叶酸，可加用左旋肉碱。 图1：2017年9月9日头部MR：两侧脑白质内可见晕状异常信号，FLAIR稍高信号(白箭头)，边缘模糊，边界不清，额颞叶萎缩，脑干体积缩小，脑池、脑沟、脑裂增宽 图2：2017年9月9日颈椎MR：颈髓下段略变细(黑箭头)及髓内可疑异常信号(白箭头) 图3：2018年1月3日颈椎MR复查，髓内异常信号消失 |
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