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作者：高永荣 李占林 苏隽 张力 张丹参 【摘要】目的：探讨蛇床子素注射液的处方及制备工艺并考察其稳定性。 方法 ：采用紫外分光光度计测定注射液的含量，用初匀速法考察制剂在室温25℃下的贮存期和对强光的稳定性。结果：蛇床子素注射液对光稳定性较差，在25℃下蛇床子素注射液贮存期为198年。结论：本品制备方便，工艺可行，稳定性试验符合Arrhenius指数 规律 。 蛇床子为伞形科植物蛇床Cnidium monnieri（L.）Cuss.的干燥成熟果实。八十年代以来，国内外 研究 发现蛇床子有较多药理作用。蛇床子主要有效成分为数种香豆素类化合物，其中蛇床子素（化学名为7甲氧基8异戊烯基香豆素，甲氧基欧芹酚，osthole，分子式C15H16O3；分子量24429）含量最高，约占08%左右，约占总香豆素的60%，蛇床子素难溶于水，临床 应用 主要为外用复方制剂，为扩大其临床应用范围，我们研制了蛇床子素注射液(2ml：2mg)，并对该制剂的处方、制备工艺、质量标准及稳定性进行了研究。 1、材料与方法 1.1、仪器与试剂TU1800S紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）； sartorius BS210S 电子 天平（德国），电热恒温水浴锅（北京医疗设备厂）；蛇床子素（购自南京药物研究所植化室，纯度为99%）；所用辅料均符合药用规定。 1.2、方法 1.21、处方： 蛇床子素1g，复合溶剂：水乙醇甘油（80∶8∶12）加至1000ml，用10%枸橼酸调pH值至35～40。 1.22、制备工艺： 取蛇床子素，用少量乙醇溶解后，加复合溶剂（少量乙醇应 计算 在内），搅拌均匀，定容。用10%枸橼酸调pH值至35～40。065μm微孔滤膜过滤，在100级洁净条件下灌装，100℃流通蒸汽灭菌30min，即得，本品为淡黄色澄明液体。 1.23、 含量测定 1.231、测定波长的选择：精密称取蛇床子素标准品25mg于25ml容量瓶中，用无水乙醇定容，摇匀得标准溶液，精密量取10ml置100ml容量瓶中，加无水乙醇至刻度，制成10mg?L1的溶液。以无水乙醇为空白，于200～400nm波长范围内扫描，可见在322nm处有最大吸收，而复合溶剂在200～500nm之间无吸收峰，对测定无干扰。因此选择322nm为含量测定的检测波长。 1.232、标准曲线制备： 精密量取标准溶液02，04，06，08，10，12ml至100ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，同法操作，在322nm波长处测定吸收度，得到标准曲线方程：A=00629C+00077 (r=09998)，蛇床子素的浓度在2～12mg?L-1范围内线性关系良好。 1.233 精密度试验 取6mg?L-1的供试品溶液在8h内每隔1h测定1次，得RSD为015%(n=8) 1.234 加样回收率试验 精密量取蛇床子素标准溶液02，06，12ml(1g?L-1)于100ml量瓶中，按处方加复合溶剂和10%枸橼酸至全量，在322nm处测定吸收度并代入回归方程， 计算 加样回收率，3个浓度分别为10064%、9959%、10035%，相对标准偏差RSD分别为047%、069%、114%(n=3)。 1.235 含量测定 精密量取样品溶液1ml至100ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，摇匀，在322nm波长处测定吸收度，按回归方程，计算样品含量。 2 稳定性试验 21 强光照射试验[1] 将本品在照度为（4000±500）Lx条件下放置10d，观察各项指标，结果见表1。 表1 强光照射试验结果（略） 22 有效期预测采用初匀速法[2] ，将已灭菌的蛇床子素注射液测定初浓度后，分成7组，每组10支，然后分别装于7个100ml容量瓶中（容量瓶中加入适量的水），分别置于60℃，65℃，70℃、75℃，80℃，85℃，90℃恒温水浴锅中，分别加热12，11，10，9，8，7，6h，立即取出，迅速冷却，终止分解，用水稀释，测定含量，结果见表2。蛇床子素注射液在不同温度下分解的初匀速V0,可根据公式V0=(C0-C)/t求得，C0为药物的起始浓度，C为药物加温后测得的浓度，t为药物加温的持续时间。计算所得不同温度下的初匀速，用lgV0对开尔文温度的倒数（1/T）回归，得符合Arrhenius指数 规律 的直线方程，由此计算室温贮存期。因为不用求K，所以不必知道反应级数。 表2 不同温度下蛇床子素注射液加速分解表（略） 其直线回归方程为：lg[(C0C)/t]=144951156874058/T，相关系数|r|=09949。由此方程推至室温（25℃）贮存期即计算T=2982K、残存率为90%时的时间t，得t09(25℃)=198年。 3 讨论 31 中药注射剂是国家严格管理、重点 发展 的剂型，本文初步探讨了蛇床子素注射液的制备及稳定性，按照注册管理办法规定还需制订指纹图谱检测标准及进行临床 研究 ，所以还需深入研究。 32 经典恒温法预测药物贮存期需要在若干个较高温度下，测定各温度下的速度常数， 方法 虽然准确，但工作量大，费时间。采用初匀速法预测药物稳定性，因每个加速温度只需在反应初阶段取样 分析 一次，较经典恒温法实验工作量及数据处理工作量均大大减少，故方法简便、快速。初匀速法反应时间间隔要求尽量短，只要分析方法能明显分辨出浓度的变化，分析误差在5%以内即可。温度越高，分解反应速度越快，这个时间间隔就越小。 33 蛇床子素属内酯结构，易水解和氧化，在处方筛选中，使用多元羟基化合物（枸橼酸、甘露醇、山梨醇等）和蛋氨酸，并将pH调节至40左右，可阻止水解和氧化，效果比较理想。如果pH值高于50，则内酯几乎全部水解而损失。 34 从实验结果可见本品分解速度与温度有关。另外在强光照射下，含量迅速下降，淡黄色加深，故建议本品贮存于阴凉处并且避光保存。 参考 文献 1 王璐璐,郑稳生.盐酸地尔硫卓注射液的制备及稳定性考察[J]. 中国 医院 药学杂志,2003,23(5):272274 2 柏干荣,韦宏.氟哌酸滴眼液稳定性的研究[J].中国医院药学杂志,1993,13(5):196198 |
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