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可治愈痛风的靶点——降尿酸 作者：施桂英 摘自：中华临床免疫与风湿病杂志，2015,1（2）;67-71 嘌呤代谢的终末产物--单钠尿酸盐从超饱和细胞外液沉积于关节及其他组织引起痛风。自古以来痛风被称为“王者之病”。随着时代变迁及生活改善该病不仅危及百姓，而且高发人群已前移至青少年。欧洲一些国家痛风患病率为1-2%；2013年美国已有痛风患者8.3百万（4%），＞65岁的男性达7%。痛风患者中并发高血压和高血脂者各为41.2%和42.2%，兼有糖尿病和心血管病者分别占20.1%及25.3%。可见，痛风决非小病，不可轻视。 一、痛风四期表现 无症状性高尿酸血症：它是痛风的前驱期，仅有血尿酸水平＞6.8mg/dl，但从无关节炎、痛风石或尿酸性肾石任一表现者属本期。目前，临床上看到十多岁男童血尿酸超正常值者已非个案。2013年美国已有本期人群40.33百万（21%）。无症状高尿酸血症者中可终生无症状，但向急性痛风转变的趋势随血尿酸水平升高而增加,如，本期人群中5年累计痛风患病率在8-8.9mg/dl者占4.1%，而>10mg/dl者升至30.5%。看来,从少年起,尤其对沿海或牧区高嘌呤饮食摄入者,定期查血尿酸是可行和有利于及早发现本期人群,并及早实施非药物干预。 急性痛风关节炎：它是痛风的首发症状，表现为关节剧烈肿痛和红热。首发于足拇趾者占50%，该处具有诊断价值；其余多在足部，也少见于其他关节。急性发作时多为单关节炎，高峰1-3天，1周左右可自行缓解，但复发在绝大多数患者难以避免。 间歇期：该期为急性关节炎发作后的无症状期。79%的患者在首次发作后2年内有第二次关节炎发作。总趋势是间歇期逐渐缩短，发作期不断延长，并进入无间歇的慢性痛风关节炎。一份对26例无症状高尿酸血症患者的关节行超声检查，发现9例（34.6%）双轨征阳性者的关节穿刺液中均有尿酸盐结晶。提示超声可用于对痛风的早期诊断。 慢性痛风关节炎：其主要表现是频发的多关节肿痛、持续高血尿酸、出现痛风石或肾结石。据统计，从首次发作关节炎到出现第一个痛风石平均间隔11.7年。痛风石沉积的速度与高血尿酸水平及其持续时间相关。如血尿酸9.1mg/dl者多无痛风石，>10mg/dl有少到中等量，而>11mg/dl者则有广泛痛风石。 从以上资料可见，与痛风4期病变发作和静止相关的唯一因素是血尿酸水平的升高和降低。因此，诊断、治疗和预防痛风要密切针对血尿酸这一目标。 二、走出痛风治疗的误区 治疗痛风的三大类药物分别是，抗炎止痛药包括非甾类抗炎药（如吲哚美辛、双氯芬酸、萘普生、布洛芬、美洛昔康、依托考昔等）和秋水仙碱;促尿酸排泄和抑制尿酸生成的降尿酸药（如丙磺舒、苯溴马龙和别嘌醇）;及新问世的分解尿酸的制剂尿酸酶。前一类用于急性痛风关节炎发作时，或接受降尿酸治疗初期预防关节炎复发，它们无降尿酸作用；后两类只能降血尿酸而无抗炎止痛功效，非急性关节炎治疗之选。 近见一资深风湿医生发文称：“临床常用降尿酸药物包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素和白介素-1拮抗剂”。这一错误分类不知源自何处？用在临床上曾造成过何种影响？应予以纠正。 笔者在临床上当问到急性痛风关节炎患者就诊前的用药时，大多数回答是别嘌醇或苯溴马龙。这一错误选择不仅使患者忍痛数日，还可因炎症迟迟未解而加重受累关节的损伤。 近期，笔者接诊过数例中青年患者，他们的四肢关节已畸形并伴发难以计数的痛风石。当问及他们是否看过病，用过药时，惊人一致的回答是，医生说“这病没法治 ”，“不知如何治”。我除了对患者的同情和对接诊者的无奈，更要说的是痛风绝非不治之病。 另有慢性痛风已使用别嘌醇但病情未获改善而来京求治者，当问及他们所用药物剂量、疗程及目的时，他们只简单提及别嘌醇1片，每日1次，血尿酸下降就停用。这无异于前功尽弃。 仅就以上个人临床所见举例，不能不说它反映了我国内科，尤其风湿专业医生，对人民群众危害极大的痛风病的治疗尚处于朦胧状态，极需改进。 三、迈进痛风治疗新时代 古老的痛风病现已无可非议地成为常见、多发及危害深重的疾病。但是，百余年来，治疗它的药物仅有秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒和苯溴马龙等。它们不能满足千百万患者的需要，亦无法与近年治疗类风湿关节炎和其他炎性关节炎飞速发展的状态相比。痛风被冷落了，患者受苦了。 21世纪以来，基础和临床工作者携手对痛风进行了大规模研究，已有一批新药问世，及一些新观点和新建议出台。许多学者们提出，“痛风是所有炎性关节炎中致病因子最单一，和最可能治愈的病”。我国临床工作者应为防治痛风迅速迈进这一新征程。 速控急性痛风关节炎 对急性发作的痛风关节炎，就像救火一样要刻不容缓地予以扑灭。一大类非甾类抗炎止痛药（如前述）均有相同作用，不必犹豫选择那一个，而是要依据患者全身情况尽早和足量启用一种。发病后12-24h内得到充分治疗的患者可获得速效。治疗几天，病情控制剂量可减半，持续7-10d可停用。秋水仙碱和非甾类抗炎药一样，亦作为治疗急性痛风关节炎的一线药物，尤其对不宜用非甾类抗炎药的患者。现已公认，秋水仙碱0.5mg或0.6mg，一日2-3次用法，既可安全有效地缓解症状，又可避免以往在24h内的冲击疗法带来的严重毒性反应。 不能耐受非甾类抗炎药和秋水仙碱的患者，可采用糖皮质激素口服、肌注或静脉途径治疗。如,以泼尼松0.5mg.kg-1.d-1,口服，治疗1-3d减量，维持7-10d停。 1-2个关节受累者，可行关节内糖皮质激素注射，24-48h内可迅速改善症状，但要在排除感染的前提下进行。促肾上腺皮质激素亦具有抗炎作用，可缓解急性痛风的关节肿痛。 尿酸盐诱导的炎性因子中，IL-1有特殊作用。抑制IL-1可缓解急性痛风关节炎。10例不能耐受非甾类抗炎药、秋水仙碱和糖皮质激素的急性痛风患者，接受anakinra((IL1-抑制剂) 100mg皮下注射，连3d。结果，10例迅速见效，最快在24h内，全部在48h内显著缓解，无不良反应。So等，以canakinumab(CM，全人抗IL-1?单抗)不同剂量一次皮下注射，治疗143例难治性急性痛风患者，并与57例接受曲安奈德（曲组）的患者对比。结果治疗72h，CM组的关节痛减轻程度均大于曲组。不良反应两组相似，多为轻中度。因CM半衰期长，有利于延长抗炎作用并减少复发危险。 力降慢性痛风高尿酸 持续超饱和高血尿酸形成的尿酸盐结晶在关节、软组织及肾的沉积，导致慢性多关节炎、关节结构破坏和畸形，出现痛风石，肾结石或慢性肾病,标志进入慢性痛风，它是一种真正的晶体沉积病。此时，有效的治疗策略是清除致病因子--高血尿酸，可望治愈痛风。 降血尿酸治疗指针及目标：患者有以下任一表现时应开始降尿酸治疗，即，每年有≥2次发作的急性关节炎、血尿酸>6.8mg/dl、出现痛风石、肾石或痛风性肾病、及关节显示X线病变。降尿酸治疗的目标是，血尿酸降至饱和点以下（<6mg/dl）并长期维持，临床无关节炎发作的症状和体征，原有的痛风石消失，无新痛风石出现。 降血尿酸治疗药物：大家熟知的有抑制尿酸生成药物别嘌醇，和促尿酸排泄药物丙磺舒及苯溴马龙等。近年已问世的新降尿酸药如非布司他（febuxostat,非嘌呤黄氧化酶抑制剂），尿酸酶（pegloticase,人类无尿酸酶,不能分解尿酸。该品为一种哺乳动物重组尿酸酶替代物，可分解尿酸）,lesinurad(选择性尿酸回吸收抑制剂),及降压药氯沙坦和降脂药非洛贝特均兼有降尿酸作用 四、国外专家对痛风治疗推荐的共同点 （1）对患者在饮食、生活方式、治疗目标及并发病的处理上进行教育是治疗痛风推荐的核心；（2）急性痛风关节炎患者应依据其全身情况选用小剂量秋水仙碱（最大量2mg/d）,或一种非甾类抗炎药，或糖皮质激素（口服、关节内、肌注）；（3）别嘌醇为降血尿酸一线药，其开始剂量不大于100mg/d(有中重度肾病者应更低)，逐渐上调剂量至血尿酸水平达标；（4）对别嘌醇不能耐受或无效者可选用非布司他或苯溴马龙，它们不需逐渐递增剂量；（5）使用一种足量口服抑制尿酸生成药仍不能使血尿酸达标时，可并用一种促尿酸排泄药，丙磺舒为首选；（6）严重痛风对其他降尿酸药物无效或有禁忌者可考虑采用单一尿酸酶治疗；（7）有明显降尿酸作用的氯沙坦和非洛贝特，可作为降尿酸治疗策略中的成员，尤其对痛风伴有高血压或高血脂者；（8）降尿酸治疗的目标是，血尿酸降至<6mg/dl,无痛风关节炎发作，原痛风石消失及无新痛风石出现；（9）为防止关节炎复发，在开始降尿酸治疗时应并用秋水仙碱（不大于1.2mg/d），或一种非甾类抗炎药，或小剂量糖皮质激素。疗程依患者个体情况而定；（10）尿尿酸升高者禁用促尿酸排泄药；（11）定期检测尿pH，如<6.5-6.8时应予以碱化尿液治疗，并应多饮水,日尿量>2000ml;(12)对无症状性高尿酸血症不推荐进行药物治疗。 结束语 痛风是一高发、常见和致残的疾病，与高血压、高血脂、糖尿病和心血管疾病有高并发率，其致病因子是持续高血尿酸。人们不要误以为急性痛风关节炎缓解了就是痛风治愈。其实，那只是像消防员扑灭了一次火灾，并未触及高血尿酸这一隐患因子，它还会继续在体内肆虐，导致慢性关节炎及痛风石等病变。因此，对急性痛风要迅速“扑火”治标，而对慢性痛风要持续 |
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