肉毒素：从香肠里的毒物到医生手中的除皱神针

今年距离人类首次用文字记载肉毒素已经快200年了。肉毒素是如何从变质香肠的代名词成为了现代女性（部分男性）保持面部年轻不可言说的秘密？美国陆军化学部队开发出来的尖端武器是怎样成为大S《美容大王》里的“神针”？当年900万美元卖掉的小药是如何被美国人玩成了年销售额29亿美元的大生意？我们要从有史以来肉毒素被第一次文字记载开始：

被诗人发现的“香肠毒素”

1820年，德国一个小镇的医生Justinus Kerner对肉毒素中毒症状做了详细的描述。根据毒素来源，他把这种它叫做“香肠毒素”。非常令人敬佩的是，他通过在动物和他自己身上做实验，他发现这种毒素能够在不影响感官和精神功能的情况下，阻断躯干和自主运动功能，如果大量摄入是可以很快致命的。

于是他预言：这种毒素虽然致命，但一定会被人类用来作为治疗疾病的药物。因此，这个德国人眼中的浪漫诗集作者，因为这句话，被历史称作现代肉毒素治疗的先驱者。

75年后，也就是1895年，比利时有一个34人出席的葬礼，所有人都吃了一种没有充分腌制的火腿，结果统统被撂倒了：都出现了类似肉毒中毒的麻痹症状。

细菌学教授émile van Ermengem从剩余的火腿上分离并培养出了肉毒杆菌，而且描述了这种细菌所产生毒素的性状。

很快，历史进入了把欧洲打得一塌糊涂的第一次世界大战，美国也是参战国。当时美国食品企业因为战争和工业发展大量生产肉类罐头，同时肉毒素中毒的事件却开始层出不穷，一时成为市民恐慌、政府关注的公共卫生问题。1920年，一名瑞士裔美国兽医科学家Karl Friedrich Meyer发现了加热可以灭活肉毒素，从而挽救了站在悬崖边缘美国的罐头食品工业。

纯化、化学武器和作用机理

时间进入到1928年，加州大学旧金山分校的Hermann Sommer博士的团队纯化了肉毒素。A型肉毒素被以稳定的酸沉淀形式最先从肉毒杆菌中提炼出来。Hermann Sommer和上面的Karl Friedrich Meyer是朋友，而且共同研究过传染病及公共卫生问题。

第二次世界大战期间，美国陆军化学部队（U.S. Army Chemical Corps）开始在马里兰州研究肉毒素的武器化。肉毒素由“饮食杀手”走向战场。

在化学部队的Carl Lamanna 和 James Duff发现了将肉毒素浓缩并结晶的技术。而Edward J. Schantz利用这一技术制作了可供临床使用的肉毒素制剂。但是大多数制剂被提供给科研机构和高校的实验室。

1949年，英国剑桥大学的Arnold Burgen博士团队发现了肉毒素作用机理：

肌肉运动离不开神经末梢释放乙酰胆碱，

而肉毒素阻断神经末梢乙酰胆碱的释放，从而导致运动神经与自主神经瘫痪，麻痹胆碱能支配区肌肉和骨骼肌。

肉毒素是如何被用于人类治疗的？

肉毒素最开始并不是应用在面部以及腿部，而是眼部。当时专注治疗斜视（“斗鸡眼”）的眼科医生，已经可以利用肌动电流图（electromyogram）来找到具体是哪一块肌肉导致了斜视。因为传统治疗斜视的眼科手术风险高而且需要多次重复，眼科医生们一直在尝试运用注射的方式进行治疗，他们先后尝试了：各种麻醉剂、酒精、各种酶、各种拮抗剂，最后还用上了蛇毒，但效果都不理想。

▲利用EMG指导的眼科注射，注意医生手中特制的注射器和患者额头上的电极

最后，受到约翰霍普金斯大学Daniel Drachman用肉毒素给鸡注射的实验启发， Alan B Scott博士和他的同事将A型肉毒素注射到猴子身上，取得了惊人的效果：只需要几皮克（10 的负12次方克）的肉毒素就能够不扩散地麻痹目标肌肉，而且持续时间长，没有其他副作用。

随后Scott团队用全力投入A型肉毒素制剂的研发，他们解决了把肉毒素做成可以药用的制剂需要解决的一系列技术问题：冻干、白蛋白缓冲溶液的配制、消毒、确认效价和安全性，现在肉毒素的制备工艺虽然有很大的改进，但也基本是这个流程。

Scott博士在1977年为一位斜视病人进行了第一例肉毒素注射，从而被认定为在人体进行肉毒素治疗的第一人。随后Scott博士培训了上百位眼科医生利用肌动电流图进行注射治疗，他把他发明的A型肉毒素称之为Oculinum（意思是“眼睛定位器”）。

▲各种斜视类型

在1978年，Scott注册了和药物同名的Oculinum公司来生产和销售这个药物。1982年，Scott博士和小部分医生已经开始用A型肉毒素对这些疾病进行小范围治疗。此后，他还进行了第一例斜颈的治疗。

但当时，还有很多医生难以接受肉毒素分子的稳定性和特异性，他们不相信把食用后会致命的毒素注射到特定的肌肉会是安全的。

新的理念和工具总是需要时间才能被大多数人接受，这一点在人类历史反复出现，不管被接受是药物、相对论还是纯电动汽车。

肉毒素是毒还是药很大程度上是由剂量决定的。在治疗时一般都只需要非常小的剂量，因而大多数医学专家都认为是安全的。肉毒素是人类已知最强的毒素，但人类很快发现，这也是最有药用价值的毒素。

渐渐地，在一些特殊病人群里流传开了“A型肉毒素能够治疗不治之症”的传闻。之前无法治疗的运动功能障碍，比如导致功能性失明的眼睑痉挛在美国各地都慢慢开始出现成功治愈的例子。而斜颈病人也发现，尽管震颤无法解决，他们的疼痛能够被肉毒素注射极大地缓解，运动能力也得到了加强。

病人的需求和呼声推动了更多的神经科医生、整形科医生或康复科医生开始小心翼翼的尝试。他们慢慢尝试用肉毒素治疗中风后肌肉痉挛、肌张力失常、和斜颈相关的肌肉挛缩，对待肉毒素的眼光也开始从不信任变得比较理性。

1989年，FDA正式批准在美国市场用Oculinum治疗斜视和眼睑痉挛。

两年后，1991年，美国Allergan(艾尔建)公司以约900万美元收购Oculinum公司，并将其重新命名为Botox（保妥适）销售。

在当时，艾尔建还是一个眼科产品公司，主打产品是隐形眼镜清洁剂和处方眼药水，每年销售额只有区区500万美元。艾尔建一开始也只把Botox当作一个很小的特定人群能够使用的药物。但实际上，1991年底，艾尔建就从Botox这一个药的销售上获得了1300万美元的收入。这也间接说明，大量医生们用Botox可不仅仅是在FDA批准的项目上。

肉毒素怎样变成了除皱神针？

其实在二十世纪70年，最先把肉毒素注射到人体上的眼科医生Alan B. Scott博士就发现，他用肉毒素治疗斜视病人之后，有些病人会跟他开玩笑说“医生，我又来你这里打‘除皱针’咯。”Scott博士2012年接受电视采访时说，当时他听到这种话会一笑了之，但并没有把病人说的当一回事，也没有认真去探究这个问题。

然而，美好的事物总会被有心人发现，加拿大夫妇Jean和Alastair Carruthers就发掘了肉毒素消除皱纹的秘密。夫妻俩老婆是眼科医生，老公是皮肤科医生（这样的团队想不发现啥都难啊～）。1987年，在一次注射肉毒素治疗眼睑痉挛后，老婆Jean发现患者眉间的皱纹也消失了，于是回家把这个发现告诉了老公Alastair。说者无心，听着有意，皱纹从来都是皮肤科医生难以对付的问题。在一系列研究和临床观察之后，Carruthers夫妇于1990年在医学期刊发表了用A型肉毒素治疗眉间纹（川字纹）的研究。

Carruthers夫妇的发现让肉毒素除皱和在美容方面的应用潜力开始进入了更多医生与艾尔建公司的视野。

1998年，David E.I. Pyott成为艾尔建公司主席和CEO。

Pyott以超乎常人的眼光和激情，推动艾尔建开展了一系列研究项目来发掘Botox消除皱纹的潜力。在艾尔建公司正式的临床研究中，肉毒素短时间内消除动力性皱纹的原理被揭示和证实。

2002年FDA批准了Botox治疗眉间皱纹。这是FDA史无前例地批准一种纯粹用于美容目的药物上市销售。

在2001年，也就是Botox被正式批准用于治疗皱纹的前一年，Botox销售额只有区区310万美元。但在2013年，艾尔建公司Botox一个药物的销售收入就接近20亿美元。可见其发展之迅猛。

现在Botox可以治疗的面部皱纹除了眉间纹，包括但不限于：

抬头纹

鱼尾纹

而我们亚洲人民最喜欢的则是用它来缩小咬肌，把土气的盘子脸变成精致的瓜子脸

美国人有多爱肉毒素？

在这十年多一点的时间里，美国接受A型肉毒素注射的人数几乎是爆发式增长。从2000年到2015年，肉毒素除皱治疗例数增加了759%，而这一增长趋势远远没有放缓或停止的趋势。

根据美国整形外科医师协会的数据，美国每年有超过630万例注射治疗。全球面部医疗美容市场在2018年将达到47亿美元，而肉毒素产品一项估计将达到29亿美元，要记得，当年艾尔建收购它只花了不到900万美元。

而且肉毒素变成了美国社会一种文化现象，肉毒素出现在鸡尾酒会，出现在辛普森动画，甚至出现在贺年卡上。

2008年，欲望都市里的Samantha说出了至今流行在英文社交网络的一句话：“比起婚姻，我更相信BOTOX，因为它每次都会有效。”

而且美国女性注射肉毒素出现年轻化的趋势，因为有研究发现（当然也有医药行业的鼓吹），20岁后期到30岁左右注射肉毒素对鱼尾纹等皱纹出现有一定预防作用。美国ABC电视台的一期节目曾显示，现在美国肉毒素除皱市场20-29岁人群已经占了10%的治疗量。

你以为只有女性打肉毒素？错，男性用肉毒素的市场也是蓬勃发展。一开始只是在演艺圈的男明星，后来开始蔓延到华尔街的金融精英，彭博电视台还做过一期电视节目报道这种“午餐时间美容针”的流行程度。

最近的报道是，因为硅谷的科技公司喜欢雇佣年轻员工，很多中年IT男和互联网公司高管也加入了定期注射肉毒素的行列。

▲广告语：“打完Botox，哥感觉自己帅呆了！”

美国和其他西方国家的男女精英被肉毒素高性价比、高安全性、低时间成本的除皱、抗衰老效果所打动。医生和制药公司都非常满意肉毒素的美容能力、治疗的高附加值，以及不断扩大的适应症。2017年1月，肉毒素甚至登上了《时代周刊》的封面：

是不是每个人对现在肉毒素市场的发展非常开心呢？或许这不包括A型肉毒素的发明者Scott博士

他在2012年接受美国CBS电视采访时说：“我是个很好的医生，不赖的实验室科学家，但不是一个好商人，毕竟这盘每年超过百亿元人民币的生意，当初不到900万就卖了。（'I was a pretty good doctor and not a bad lab worker, but I was not a great businessperson!' ）”。

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